智能纳米水凝胶的制备及其刺激响应性能和应用研究进展

查刘生，王秀琴，邹先波，陆 晨

（东华大学 纤维材料改性国家重点实验室，上海 201620）

智能纳米水凝胶的制备及其刺激响应性能和应用研究进展

查刘生，王秀琴，邹先波，陆 晨

（东华大学 纤维材料改性国家重点实验室，上海 201620）

粒径为1～1 000 nm的智能纳米水凝胶是近年来受到国内外普遍关注的智能聚合物纳米材料。介绍了制备智能纳米水凝胶的4种方法：沉淀聚合/交联法、反相乳液聚合/交联法、自组装/交联法和微模板成型/交联法，评述了这些制备方法的优缺点；同时论述了温度、pH、光、磁场和分子识别等单刺激响应性智能纳米水凝胶以及多重刺激响应性智能纳米水凝胶的研究进展情况；最后简单介绍了智能纳米水凝胶在药物输送与可控释放、医学诊断、生物传感器、智能微反应器和吸附与分离等方面的应用。

智能纳米水凝胶；沉淀聚合；反相乳液聚合；交联；刺激响应性能

纳米水凝胶（Nanohydrogel或简称为Nanogel）是粒径通常在1～1 000 nm的水凝胶粒子，能稳定分散在水中形成胶体体系。纳米水凝胶的分子链结构介于支化聚合物和交联网状聚合物之间，内部为交联网状结构，表面通常为毛发状的支化结构。纳米水凝胶内部分子链之间的交联点既可以是由化学键形成的化学交联点，也可以是通过氢键、静电吸引或疏水相互作用等弱相互作用形成的物理交联点［1］。智能纳米水凝胶（Intelligent nanogel或Smart nanogel）是能对外界刺激产生响应的纳米水凝胶，因此又被称为刺激响应性纳米水凝胶（Stimulus responsive nanogel）。外界刺激通常包括微小的环境温度、分散介质pH和离子强度的变化，以及光、磁场、特定的化学物质或生物物质等。有的智能纳米水凝胶还可对其中两个或两个以上的刺激产生响应，这类智能纳米水凝胶又被称为多重刺激响应性纳米水凝胶。智能纳米水凝胶受到外界刺激产生响应的形式通常表现为体积、含水量、折光指数、胶体稳定性、软硬度、内部凝胶网络的通透性和亲疏水性等物理化学性能的变化。智能纳米水凝胶最早报道于20世纪80年代初，当时未受到特别的重视。近十年来，随着纳米科技、生物医学和智能材料的发展，智能纳米水凝胶显示出诱人的应用前景，因此对其制备方法、结构与性能的关系以及应用领域的研究受到国内外的高度关注。

本文结合本课题组近十年来的研究工作，对智能纳米水凝胶的制备、刺激响应性能及其应用进行了介绍和评述。

1 智能纳米水凝胶的制备

1.1 沉淀聚合/交联法

沉淀聚合法最早用于合成具有温度刺激响应性的聚（N- 异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）智能纳米水凝胶［2］。本课题组研究了N- 异丙基丙烯酰胺（NIPAM）聚合及与其他亲水单体共聚形成温度刺激响应性纳米水凝胶的机理［3］。与一般的水溶性聚合物不同，PNIPAM的水溶液存在最低临界溶解温度（LCST），约为32 ℃。因此采用沉淀聚合法合成PNIPAM纳米水凝胶时，反应温度一定要高于32 ℃，通常为60～80 ℃。在反应过程中，加入的热引发剂分解生成初级自由基，引发NIPAM和交联剂N，N′- 亚甲基双丙烯酰胺（MBA）聚合。当形成的PNIPAM自由基链增长到某一临界链长时，就会由原来的亲水链变为疏水链，产生所谓的“coil - to - globule”（从无规线团到球形粒子）的构象转变，反应体系中出现了初级粒子，这一阶段为沉淀聚合反应的成核期。初级粒子有可能通过两种途径实现粒径增长，最终形成纳米水凝胶：一是增溶、吸附或包埋在初级粒子中的少量NIPAM单体、交联剂和未发生相分离的PNIPAM自由基链通过聚合反应形成交联结构和实现粒子增长；二是由于初级粒子比表面积大，有限的表面电荷难以通过静电排斥作用使其稳定分散在水中，因此初级粒子在布朗运动过程中会因碰撞而发生聚并生成更大的粒子，其内部通过进一步的聚合反应和交联反应形成交联结构。凡是能发生自由基聚合反应、形成的聚合物水溶液存在LCST的单体都可通过类似的机理，采用沉淀聚合法合成温度刺激响应性纳米水凝胶［4］。常规的沉淀聚合法不使用乳化剂等小分子添加剂，制得的智能纳米水凝胶表面无污染，但粒径通常较大（大于500 nm）；加入带电荷的亲水单体共聚或使用立体稳定剂可制备粒径较小的智能纳米水凝胶［5-7］。

沉淀聚合法的一个特点是可以利用其他胶体粒子作为模板或种子，将具有刺激响应性的聚合物包覆在模板粒子上，形成多重刺激响应性或具有多功能的智能复合纳米水凝胶［8］。本课题组采用这种方法将具有交联结构的PNIPAM聚合物包覆在表面经过改性的二氧化硅胶体粒子上，然后通过氢氟酸除去二氧化硅粒子模板，首次得到具有中空结构的温度刺激响应性纳米水凝胶［9］。

沉淀交联法是通过加入交联剂或加热等方法使某些水溶性聚合物从均相的水溶液中沉淀出来并形成交联结构，从而制得智能纳米水凝胶。如在浓度较稀的壳聚糖（CS）水溶液中加入乙二胺二乙酸二乙醛交联剂，可得到粒径为70～80 nm的pH刺激响应性纳米水凝胶［10］。如果在浓度较稀的CS水溶液中加入某些特定结构的聚电解质，也能通过静电相互作用形成具有物理交联点的智能纳米水凝胶［11］。具有LCST的聚合物水溶液加热到LCST以上温度时，就会从水介质中沉淀出来形成纳米水凝胶。纳米水凝胶的粒径大小与聚合物水溶液的浓度、温度和加热历史有关。如将浓度较稀的羟丙基纤维素（HPC）水溶液加热到其LCST（～41 ℃）以上温度时，就会形成亚稳态的纳米水凝胶，再用二乙烯基亚砜作交联剂使HPC分子链上的羟基之间发生交联反应，就能得到体积相转变温度（VPTT）约为41 ℃的温度刺激响应性纳米水凝胶［12］。采用该方法制备智能纳米水凝胶时，使用的水溶性聚合物的浓度不能太高，否则易形成大块水凝胶，因此这种制备方法的效率较低。

1.2 反相乳液聚合/交联法

合成智能纳米水凝胶的单体、交联剂或聚合物等原料绝大多数都是亲水的，因此可以采用适当的乳化方法（如机械搅拌乳化、均质乳化、膜乳化或微流体乳化等）将这些原料形成的水溶液分散在有机连续相中制成W/O型反相乳液，然后引发单体和交联剂发生聚合反应或使聚合物之间发生交联反应，在除去有机连续相、乳化剂和助乳化剂后，最终得到能稳定分散在水中的智能纳米水凝胶［13］。常规的反相乳液聚合法合成的智能纳米水凝胶的粒径较大，通常为微米级；细乳液聚合法可合成粒径小于1 µm的纳米水凝胶；微乳液聚合法合成的纳米水凝胶粒径更小，一般小于100 nm。聚合反应或交联反应发生在微小的水溶液液滴中，可在室温下采用氧化-还原引发体系引发聚合反应等比较温和的反应条件，因此有利于在纳米水凝胶中包埋生物活性组分［14］。该方法的缺点是用有机化合物作为反应介质，细乳液或微乳液聚合反应配方中用到的乳化剂和助乳化剂的量较大，给智能纳米水凝胶的纯化带来很大的困难。

Bouillot等［15］以丙烯酰胺（AAm）和丙烯酸（AA）为单体，通过反相微乳液聚合法合成了两类具有不同化学结构的纳米水凝胶：一类是由两种单体和交联剂共聚形成的AA -co- AAm共聚物纳米水凝胶，另一类是由两种单体分别聚合得到的两种均聚物通过氢键作用形成的具有互穿聚合物网络（IPN）结构的纳米水凝胶。两类纳米水凝胶都有正温度刺激响应性，只不过具有IPN结构的纳米水凝胶的VPTT范围更窄；另外，它们还都有pH刺激响应性。Matyjaszewski课题组［16］在反相细乳液体系中通过原子转移自由基聚合法（ATRP）合成了以二硫键为交联点的聚甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯纳米水凝胶，该纳米水凝胶在细胞内遇到还原性物质可发生降解。与常规的自由基聚合法相比，ATRP等活性自由基聚合法合成的纳米水凝胶的最大优点就是粒子大小均匀、结构组成可控。

采用膜乳化技术可制得单分散的智能纳米水凝胶［17］。受到乳化膜孔径的限制，这种方法难以制备粒径小于100 nm的智能纳米水凝胶。微流体乳化技术使用的设备可能要更复杂一些，它是将分开通过微通道输送的单体、交联剂或聚合物配成的水溶液与连续有机相在逐渐变细的会合部位中混合，并乳化形成W/O型乳液，再原位聚合或交联形成智能纳米水凝胶。微通道大小、溶液流动的速度和交联反应时间对智能纳米水凝胶的形状和大小均有影响［18］。

1.3 自组装/交联法

分子自组装是指分子通过非共价键作用自发形成具有热力学稳定性且具有明确有序结构的聚集体的过程，驱动分子自组装过程的作用力包括氢键作用、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力等。具有特定结构的水溶性聚合物通过这些弱相互作用的驱动就能自组装形成纳米水凝胶［19］。纳米水凝胶中形成的物理交联点不够稳定，在高温或高盐浓度等环境条件下易发生解离。如果采用化学交联或光交联等方法使自组装形成的智能纳米水凝胶具有化学交联结构，就能显著提高它的稳定性。如果采用二硫键为交联点，制得的智能纳米水凝胶还能识别特定的还原性物质，如使细胞中的谷胱甘肽等发生降解［20］。自组装/交联法制备智能纳米水凝胶的条件比较温和，一般在水介质中进行，因此有利于在其中包埋蛋白质等生物活性组分［21］。

自组装/交联法尤其适用于制备基于天然聚合物的智能纳米水凝胶［22］。天然多糖分子链上有很多羟基，用聚丙烯酸（PAA）等含羧酸基团的聚合物对其接枝改性，形成的接枝共聚物在水介质中通过氢键作用自组装并进一步发生交联反应就能得到智能纳米水凝胶。Dou等［23］将用PAA接枝改性羟乙基纤维素制得的接枝共聚物在水介质中自组装为纳米水凝胶，再用含氨基的交联剂使纳米水凝胶中的PAA分子链形成交联结构，得到具有稳定结构的pH刺激响应性纳米水凝胶。HPC经PAA接枝改性后形成的接枝共聚物，在水介质中自组装并经化学交联反应制备的纳米水凝胶具有温度刺激响应性［24］。Morimoto等［25］采用可逆加成-碎裂转移聚合法在支链淀粉（PuL）分子链上接枝相对分子质量为800～40 000的短PNIPAM支链，PNIPAM支链以巯基基团（—SH）封端。当水介质的温度超过PNIPAM支链的LCST时，溶解在其中的PuL -g- PNIPAM-SH接枝共聚物会因PNIPAM支链的疏水相互作用而自组装为粒径40～50 nm的纳米水凝胶。在氧气的作用下，纳米水凝胶中PNIPAM支链末端的—SH基团之间因氧化作用而产生二硫键，在纳米水凝胶中形成新的化学交联点。该交联点在某些还原剂的存在下又会发生断裂，重新生成两个—SH基团。因此最终得到的纳米水凝胶既有温度刺激响应性，又可识别特定的还原性物质。

1.4 微模板成型/交联法

该方法是先将单体与交联剂的水溶液或聚合物水溶液加入到微模板中，然后通过化学引发或光引发的方法使微模板中的单体与交联剂发生自由基聚合反应，或使聚合物分子链之间产生化学交联点或物理交联点，最后再将形成的纳米水凝胶从微模板中分离出来。这种方法的最大优点是能制备不同形状的智能纳米水凝胶［26］。另外，采用该方法能比较容易地包埋细胞或其他生物活性组分，尤其是采用物理交联的方法更有利于保持这些生物组分的活性。不过受微模板大小的限制，该方法难以制备尺寸较小的智能纳米水凝胶。

制备微模板的方法有多种，其中光刻微模板法是比较常用的方法。该方法是将可形成水凝胶的单体、交联剂或聚合物水溶液与光引发剂混合后涂覆在一底板（材质一般为聚苯乙烯、硅或玻璃等）上，再加上一层具有微孔洞的遮挡板，然后用特定波长的光照射。光线照在微孔洞上可引发其中的单体与交联剂发生自由基聚合反应或使聚合物分子链之间形成交联结构，最终形成形状与微孔洞成互补关系的水凝胶粒子［27］。Ito［28］采用这种方法制备了一种具有pH刺激响应性的纳米水凝胶，他采用四叠氮苯胺修饰的PAA为水凝胶的前体，制得的纳米水凝胶的形状与所用遮挡板的孔洞形状成互补关系，pH刺激响应性与前体中四叠氮苯胺的含量有关，这是由于四叠氮苯胺基团在光引发下发生交联反应形成了纳米水凝胶的交联点。光刻微模板法最突出的特点是能够很好地控制纳米水凝胶的尺寸和形状，用该方法合成的智能纳米水凝胶粒径可小于200 nm，形状可以有梯形、棒状、锥形和箭头状等。不足之处在于设备昂贵，加工成本高，并且对环境的要求高。 凹槽微模板法与光刻微模板法类似，首先将形成水凝胶的前体水溶液装入具有凹槽的微模板中，再采用光照射使其聚合或交联形成具有固定尺寸和形状的水凝胶粒子［29］。脂质体是由两亲性的磷脂分子通过自组装形成的具有双层壁结构的空心囊泡，它的空腔也可作为微模板来制备智能纳米水凝胶。Hong等［30］以纳米尺寸的脂质体内核为模板，首先将海藻酸钠包覆在脂质体的核内，然后加入含Ca2+的水溶液；当溶液温度超过脂质体的熔点时，溶液中的Ca2+会通过脂质体壳层进入核内，与海藻酸钠发生交联反应；加入表面活性剂除去表面的脂质体后得到粒径为120～200 nm的海藻酸纳米水凝胶。该纳米水凝胶能根据溶液中离子强度的变化而产生响应。

2 智能纳米水凝胶的刺激响应性能

2.1 温度刺激响应性纳米水凝胶

温度刺激响应性纳米水凝胶是当环境温度达到特定值时可发生体积膨胀或收缩（即所谓体积相转变）的智能纳米水凝胶，该特定温度称之为它的VPTT。根据温度刺激响应性纳米水凝胶体积随温度变化的趋势不同，可将其分为两类：负温度刺激响应性纳米水凝胶和正温度刺激响应性纳米水凝胶。负温度刺激响应性纳米水凝胶的体积在环境温度达到VPTT时随温度升高而减小，这一类温度刺激响应性纳米水凝胶目前研究得较多，典型的是由具有交联结构的PNIPAM形成的纳米水凝胶，它的VPTT约为33 ℃。负温度刺激响应性纳米水凝胶通常由在水介质中具有LCST的聚合物形成，分子链结构中含有一定比例的疏水基团和亲水基团。当环境温度高于VPTT时，分子链中亲水基团与水分子之间形成的氢键发生断裂，而分子链上疏水基团之间的疏水相互作用增强，导致水分子从纳米水凝胶内部排出，从而发生体积相转变［2］。而正温度刺激响应性纳米水凝胶的体积在环境温度达到VPTT时随温度升高而增大。这类温度刺激响应性纳米水凝胶主要有两种：一种是由在水介质中具有最高临界溶解温度的聚合物形成；另一种是基于两种不同聚合物之间的弱相互作用（如氢键作用）形成的纳米水凝胶，温度升高会破坏这种相互作用［15,31-32］。目前，关于正温度刺激响应性纳米水凝胶的研究报道较少。

VPTT及其范围是温度刺激响应性纳米水凝胶两个最重要的性能参数，它反映了其内部聚合物分子链的亲疏水性，并且决定了它的使用范围。通常采用多种单体共聚的方法来调节负温度刺激响应性纳米水凝胶的VPTT。本课题组采用亲水的甲基丙烯酸 - 2 -（N，N- 二甲胺基）乙酯（DMAEMA）单体与NIPAM和MBA共聚，合成的NIPAM-co-DMAEMA共聚物纳米水凝胶的VPTT随DMAEMA单元含量的增加而升高［33］。而疏水性较强的单体与NIPAM共聚往往比较困难，如Benee等［34］用月桂酸乙烯酯与NIPAM共聚合成的温度刺激响应性纳米水凝胶的VPTT与疏水单体的用量关系不大。原因是聚合过程中疏水单体形成的聚合物链段由于疏水相互作用而聚集，形成了纳米水凝胶的内核，而PNIPAM位于其壳层，两种单体没有达到共聚的目的。本课题组通过改进加料方法使疏水性较强的丙烯酸叔丁酯单体（tBA）与NIPAM共聚，合成的NIPAM -co- tBA共聚物纳米水凝胶的VPTT在较宽的范围内随tBA用量的增加而降低［35-36］。

与大块温度刺激响应性水凝胶在VPTT下发生的非连续体积相转变相比，温度刺激响应性纳米水凝胶发生的是连续的体积相转变，即纳米水凝胶的体积在一定的温度范围内发生收缩或膨胀。温度刺激响应性纳米水凝胶的VPTT范围越宽，意味着它的温度刺激响应性能越差，对它的实际应用将产生不利影响。尤其是通过单体共聚合成的温度刺激响应性纳米水凝胶，其VPTT的范围随共聚单体用量的增加而明显变宽。本课题组在前人对PNIPAM纳米水凝胶的内部结构进行了充分研究的基础上，认为由里到外的不均匀交联结构是造成它发生连续体积相转变的主要原因［37-39］，为此采用半间歇式与连续式沉淀聚合工艺或采用自交联的办法合成了VPTT范围较窄的PNIPAM纳米水凝胶和NIPAM -co- AA共聚物纳米水凝胶。通过研究纳米水凝胶合成过程中溶胀比随反应时间的变化关系，证明了上述方法合成的PNIPAM纳米水凝胶具有比较均匀的内部交联结构。另外，本课题组采用锂蒙脱石为物理交联剂，合成了VPTT范围较窄的纳米水凝胶［40-41］，纳米水凝胶中剥离的锂蒙脱石片层以氢键、离子键或配位键的方式与聚合物分子链产生相互作用，形成的物理交联点分布比较均匀。

2.2 pH刺激响应性纳米水凝胶

pH刺激响应性纳米水凝胶是当其分散介质的pH越过某一临界pH（pHc）时发生体积突变的智能纳米水凝胶。pH刺激响应性纳米水凝胶通常由具有交联结构的带弱酸性基团或弱碱性基团的聚电解质形成，也有可能是由同时带这两种基团的两性聚电解质组成。当分散介质的pH大于弱酸型聚电解质的电离常数（pKa）时，其分子链侧链上的弱酸性基团电离形成带负电荷的阴离子基团，从而在纳米水凝胶内部产生较大的渗透压，使其发生溶胀。而当分散介质的pH小于弱碱型聚电解质的电离常数（pKb）时，则其分子链上的弱碱性基团接受质子形成带正电荷的阳离子基团，同样由于纳米水凝胶内部渗透压的上升而使其产生溶胀。如以聚乙二醇（PEG）为壳层、交联的聚甲基丙烯酸（PMA）为核的纳米水凝胶在分散介质pH由5增大到9时发生体积增大，这是由于PMA分子链的羧酸基团在该pH范围内发生电离所致［42］。如果将上述纳米水凝胶的核换成交联的聚乙烯胺（PEI ），那么当分散介质的pH从8.5增大到10.0时，由于PEI分子链上的胺基基团去质子化，纳米水凝胶的体积会发生明显的收缩［43］。

pHc是pH刺激响应性纳米水凝胶的关键性能参数，它决定了pH刺激响应性纳米水凝胶的用途或使用范围。pHc通常由纳米水凝胶内悬挂在聚电解质分子链上的弱酸性基团的pKa值或弱碱性基团的pKb值所决定。聚电解质分子链中引入疏水基团会导致pHc发生改变［44］。由于水介质的离子强度会影响弱酸性基团的pKa值或弱碱性基团的pKb值［45-46］，因此也会对pH刺激响应性纳米水凝胶的pHc产生影响。这一点在pH刺激响应性纳米水凝胶进入人体生理液或病灶部位时尤其需要考虑。

由两性聚电解质构成的pH刺激响应性纳米水凝胶的最主要特征是在水介质中存在等电点（IEP），类似于蛋白质，IEP可由两性聚电解质的化学组成来调节。不同于上面介绍的基于弱酸型或弱碱型聚电解质形成的pH刺激响应性纳米水凝胶，只要水介质的pH偏离两性聚电解质纳米水凝胶的IEP时，即pH不管是增加还是减小，它都会发生相转变，产生体积溶胀［47］。由两性聚电解质形成的pH刺激响应性纳米水凝胶还有一个特点，就是存在所谓的“反聚电解质效应”，即纳米水凝胶的体积随水介质离子强度的增加而增大［48］。这一点要求我们在使用基于两性聚电解质的pH刺激响应性纳米水凝胶时要考虑到环境的离子强度。由两性聚电解质形成的纳米水凝胶的表面电荷性质会在分散介质的pH越过IEP时发生翻转，有人利用这一特性有效地将载药的pH刺激响应性纳米水凝胶输送到癌细胞内部［49］。

提高pH刺激响应性纳米水凝胶相转变前后的体积变化程度一直是近年来努力的方向。本课题组采用一步沉淀聚合法使线型PAA和交联的PNIPAM形成具有半互穿网络结构的纳米水凝胶［50］。该纳米水凝胶具有超强的pH刺激响应性，当环境pH从4.0增大到6.0时，体积可增加125倍。

2.3 磁场刺激响应性纳米水凝胶

磁场刺激响应性纳米水凝胶是含磁性纳米粒子（如Fe2O3或Fe3O4纳米粒子）的杂化纳米水凝胶。磁性纳米粒子的毒性与其大小、形状、组成和表面接枝的功能组分有关［51］。磁性纳米粒子可通过多种乳液聚合法或原位合成技术包埋在纳米水凝胶中［52-54］。目前这些方法存在的主要问题是难以确保磁性纳米粒子均匀分布在所有纳米水凝胶中。纳米水凝胶中磁性纳米粒子的含量影响到它的磁场响应性和在交变磁场作用下产生的热量大小。如果能形成以磁性纳米粒子为核、水凝胶为壳层的具有核壳结构的纳米水凝胶，就能较好地解决这一问题。如Gaharwar等［55］采用两步法制备了这种具有核壳结构的磁场刺激响应性纳米水凝胶。他们首先用硅烷偶联剂对磁性纳米粒子表面进行改性，使其表面接枝胺基基团，然后通过部分氧化的HPC分子链上的羧基与磁性纳米粒子表面的胺基发生缩合反应，将具有温度刺激响应性的HPC包覆在磁性纳米粒子表面。

磁场刺激响应性纳米水凝胶的刺激响应性表现在两个方面：一是可通过外加的永久磁场将纳米水凝胶输送到特定部位，如将载药的纳米水凝胶输送到人体病灶部位［56］；二是利用磁性纳米粒子在交变磁场作用下可产生热量的特性，使包埋有磁性纳米粒子的温度刺激响应性纳米水凝胶发生体积相转变。如Purushotham等［57］将磁性纳米粒子包埋在PNIPAM纳米水凝胶中，在外加交变磁场的作用下，磁性纳米粒子产生的热量使纳米水凝胶的温度高于33 ℃，导致纳米水凝胶发生收缩。另外也可直接使用磁场刺激响应性纳米水凝胶在交变磁场作用下产生的热量，如用于癌症的热治疗［58］。

2.4 光刺激响应性纳米水凝胶

光刺激响应性纳米水凝胶是受到光照后可发生体积相转变的智能纳米水凝胶。从产生体积相转变的机理角度可将它分为两种类型：一种是由含光活性基团（如偶氮苯、螺苯并吡喃和三苯甲烷等）的光响应性聚合物形成，这些活性基团受到光照后构型发生变化或形成带电荷的基团，导致聚合物分子链的构象或亲疏水性发生变化，引起纳米水凝胶发生体积相转变［59-60］。比如偶氮苯基团是由两个苯环通过偶氮键连接起来的光活性基团，存在顺式和反式两种异构体。当受到特定波长的紫外光照射时，偶氮苯基团的反式异构体会转变为顺式异构体；当受到蓝光照射时，顺式异构体转变为反式异构体。如果偶氮苯基团位于形成纳米水凝胶的聚合物分子主链上，其顺-反异构体的转化会导致聚合物分子链的构象发生明显变化，从而引起纳米水凝胶发生体积相转变。由于引发这类光刺激响应性纳米水凝胶发生体积相转变的光为紫外光或波长较短的蓝光，因此它在生物医学领域的应用受到很大限制。

另一种光刺激响应性纳米水凝胶是由贵金属纳米粒子和温度刺激响应性纳米水凝胶形成的复合体系。当这类纳米水凝胶受到光照时，其中的贵金属纳米粒子（如银纳米粒子或金纳米粒子等）吸收光并把它转换成热量，导致温度刺激响应性纳米水凝胶的温度超过它的VPTT，从而发生体积相转变。由于金纳米粒子吸收的是波长为700～900 nm的红外光，而红外光对生物细胞或组织的伤害很小［61-62］，且金纳米粒子本身的毒性较小，因此含金纳米粒子的光刺激响应性纳米水凝胶在生物医学领域有良好的应用前景。金纳米粒子可通过反相微乳液聚合法、胶体模板聚合法或原位合成法等方法引入到纳米水凝胶的聚合物网络中［63-65］。

2.5 分子识别响应性纳米水凝胶

生物系统能识别特定的离子或生物分子而产生响应，即通过改变生物大分子的构象或重排其构成来产生特定的生物功能。生物系统的这种分子识别响应性已被材料科学家模仿来制备可识别特定生物分子或离子的智能聚合物材料。能识别葡萄糖［66］、多肽［67］、蛋白质［68］或核酸［69］等生物分子而产生响应的智能纳米水凝胶是近十年来的研究热点，本课题组就此做过专门的评述［70］。除了葡萄糖分子识别响应性纳米水凝胶的研究比较活跃外，其他种类的分子识别响应性纳米水凝胶的研究报道不是很多。可能是由于葡萄糖分子识别响应性纳米水凝胶可作为胰岛素的给药载体，能发挥人工胰腺的作用，在糖尿病治疗方面有诱人的应用前景［71］。

从产生刺激响应性的机理角度来划分，目前葡萄糖分子识别响应性纳米水凝胶可分为两类。一类是葡萄糖氧化酶（GOx）和pH刺激响应性纳米水凝胶形成的复合体系［72］。当环境中的葡萄糖分子扩散进入纳米水凝胶中与GOx接触后会被氧化成葡萄糖酸，造成纳米水凝胶内部微环境的pH下降，引发pH刺激响应性纳米水凝胶发生体积相转变，即含GOx的复合纳米水凝胶产生响应。另一类葡萄糖分子识别响应性纳米水凝胶是基于聚合物分子链侧链上苯硼酸（PBA）基团与葡萄糖分子之间的络合作用［73］。PBA基团在碱性水溶液中可与OH-结合形成中性疏水态（结合OH-前）和阴离子亲水态（结合OH-后）两种状态之间的平衡。如果水溶液中存在葡萄糖分子，阴离子亲水态的PBA基团会与葡萄糖分子发生络合作用，形成稳定性更高的阴离子复合物基团，造成PBA基团两种状态之间的平衡向形成更多的亲水态方向移动，导致含PBA基团的聚合物分子链的亲水性增加，由该聚合物形成的纳米水凝胶将吸水而发生体积膨胀，产生体积相转变。后一类葡萄糖分子识别响应性纳米水凝胶完全由人工合成材料组成，不存在生物活性物质（如GOx等）失活的问题，所以受到很多关注［74-75］。本课题组以NIPAM为主单体、含PBA基团的乙烯基单体为共聚单体，通过沉淀聚合法合成了葡萄糖分子识别响应性纳米水凝胶［76］。

2.6 多重刺激响应性纳米水凝胶

过去对单一刺激（如温度、pH、光和磁场等）产生响应的智能纳米水凝胶的研究报道较多，近年来可对双重甚至三重刺激产生响应的智能纳米水凝胶开始受到关注［77］，其中，研究得最多的是pH/温度双重刺激响应性纳米水凝胶，这是因为温度与pH是生物和化学系统中十分重要的两种环境条件［78］。

过去制备多重刺激响应性纳米水凝胶的方法是将具有不同刺激响应性的聚合物组分通过无规共聚法［79］、接枝共聚法［80］和核壳结构法［81］等方法引入到纳米水凝胶的聚合物网络中。这些方法共同存在的问题就是各刺激响应性组分之间有相互干扰的可能。如无规共聚法制备的pH/温度双重刺激响应性纳米水凝胶网络中pH刺激响应性组分对温度刺激响应性组分有较大的干扰，纳米水凝胶的VPTT受介质pH的影响很大。当pH刺激响应性组分的离子化程度增大时，纳米水凝胶的VPTT范围变宽，温度刺激响应性减弱甚至有可能消失［5］。为克服目前双重刺激响应性纳米水凝胶存在的缺陷，本课题组采用两步聚合法合成了由交联的PNIPAM和交联的PAA形成的具有IPN结构的pH/温度双重刺激响应性纳米水凝胶［82］。由于纳米水凝胶中PNIPAM聚合物网络和PAA聚合物网络之间不存在化学键连接，在化学结构上保持了相对的独立性，因此这两种刺激响应性组分之间的相互干扰较小。本课题组还采用变温红外光谱法研究了具有IPN结构的pH/温度双重刺激响应性纳米水凝胶发生体积相转变时分子链微环境的变化，结果发现，随水介质pH的增大，PAA分子链上的羧酸基团离解为羧酸根离子，导致纳米水凝胶发生响应pH变化的体积相转变［83］。PNIPAM分子链的微环境随pH变化较小，说明PNIPAM网络保持了相对独立性。本课题组以改性的二氧化硅胶体粒子为模板，制备了具有pH/温度双重刺激响应性的空心纳米水凝胶［84］。如果用氨基苯硼酸与该空心纳米水凝胶壳层中的羧基进行缩合反应，就可在空心微凝胶中引入具有葡萄糖识别刺激响应性的组分，使空心纳米水凝胶具有温度/葡萄糖双重刺激响应性［85］。

3 智能纳米水凝胶的应用

3.1 药物输送与可控释放

药物输送和可控释放是目前智能纳米水凝胶研究得最多也是最有发展前景的应用方向。用于药物输送的智能纳米水凝胶不仅具有其他聚合物纳米粒子的优点，如易越过生物屏障、保护药物不受分解破坏、表面可连接具有靶向作用的配体等，而且还具有自身独特的优点：（1）内部亲水网络非常适于装载及保护亲水的小分子药物和具有生物活性的大分子药物；（2）内部的化学交联结构和表面的亲水链有利于提高智能纳米水凝胶在人体血液中循环的稳定性，确保它有足够长的循环时间到达病灶部位；（3）药物的装载和释放可通过外界刺激来控制，这样就能提高药物的装载效率，增加它的生物利用度，减少副作用；（4）可利用人体病症部位和正常部位在某些环境条件上的差异（如温度和pH的不同）将药物被动靶向到病灶部位，或通过外部刺激（如磁场等）将药物主动靶向到病灶部位。因此，近十年来智能纳米水凝胶在药物输送方面的应用研究非常活跃，尤其是用于癌症治疗［86］。本课题组就智能纳米水凝胶在药物输送方面的应用做了比较详细的介绍和评述［87］，本文受篇幅所限，在此不能赘述，只结合本课题组近年来的研究工作介绍两个有代表性的例子。将模型药物异硫氰荧光素包埋在具有空心结构的温度刺激响应性纳米水凝胶的空腔中，体外药物释放实验结果表明，当环境温度超过空心纳米水凝胶的VPTT时，药物因水凝胶壳层收缩而难以释放；而当环境温度低于VPTT时，药物容易透过溶胀的水凝胶壳层而释放出来［88］。本课题组将具有IPN结构的pH/温度双重刺激响应性空心纳米水凝胶的环境温度控制在4 ℃，大大低于其VPTT（32.6 ℃），水溶性模型药物异烟肼能透过充分溶胀的壳层进入空心纳米水凝胶的空腔中，载药率接近70%［89］。体外药物释放实验结果表明，当环境温度高于空心纳米水凝胶的VPTT时，药物释放速率变化不大；而当环境pH由7.4（模拟人体肠道pH）降到1.2（模拟人体胃液pH）时，药物释放速率大大加快，表明所研究的pH/温度双重刺激响应性空心纳米水凝胶适用于胃部靶向给药。

3.2 医学诊断

智能纳米水凝胶的尺寸比血红细胞小得多，可以在血液中自由运动，因此可将智能纳米水凝胶的水分散液注入人体内，以检查体内出现病变的部位或器官，尤其是有望用于癌症的诊断。Oishi等［90-91］通过乳液共聚合的方法将含氟基团引入到壳层包覆有PEG亲水链的pH刺激响应性纳米水凝胶的分子链中。该纳米水凝胶在人体血液中循环时有可能通过所谓的增强渗透和保留（Enhanced permeability and retention）效应到达癌症病人的实体肿瘤部位。由于实体肿瘤部位的pH比人体正常部位的pH要低0.4～1.0，因此可诱导pH刺激响应性纳米水凝胶发生体积相转变，相应地其分子链上悬挂的含氟基团的微环境和运动能力也发生变化。如果用19F核磁共振波谱仪（19F NMR）来进行探测，就会由于纳米水凝胶在人体正常部位和实体瘤部位产生的19F NMR信号强度不同而检测出肿瘤部位。如果是用19F核磁共振成像仪（19F MRI）来进行探测，就能从获得的MRI图像上区分出人体正常部位和实体肿瘤部位。

3.3 生物传感器

单分散性好的智能纳米水凝胶可形成具有三维有序周期结构的胶体晶体。与普通胶体粒子形成的胶体晶体不同，它能响应外界刺激衍射不同波长的光，因此非常适合用作生物传感器。Lapeyre等［73］采用沉淀聚合法合成出分子侧链含PBA基团的单分散性纳米水凝胶，它在生理盐浓度条件下有显著的葡萄糖分子识别响应性。该纳米水凝胶在一定条件下可组装成胶体晶体，能衍射满足Bragg公式的特定波长的可见光。当环境中存在葡萄糖分子时，由于纳米水凝胶能识别葡萄糖分子而产生体积变化，造成胶体晶体的晶面间距发生改变，因而使衍射光的波长也发生变化。葡萄糖浓度不同，纳米水凝胶体积的变化程度也会不同，最终形成的衍射光的波长与环境中葡萄糖浓度有明显的对应关系。所以这种具有葡萄糖分子识别响应性的单分散纳米水凝胶组装形成的胶体晶体可作为传感器用来检测葡萄糖浓度。

如果将智能纳米水凝胶在表面非常平整的透明基材上形成单层膜，也可用作生物传感器。Lyon课题组［92］在这方面做了开创性的工作。球形的纳米水凝胶粒子吸附在基材表面会发生变形，形成中心逐渐凸起的微透镜。微透镜的焦距由纳米水凝胶的折光指数和曲率半径决定。如果纳米水凝胶发生溶胀或消溶胀都会改变微透镜的这两个参数，进而改变它的焦距。因此，用智能纳米水凝胶形成的微透镜就能响应外界刺激而改变焦距，采用光学显微镜就能观察到它们的焦距发生的变化。用这种微透镜制作的生物传感器可检测抗生物素或抗生物素蛋白［93-94］。

3.4 智能微反应器

智能纳米水凝胶具有可控的三维网络结构以及含水量高、比表面积大等特点，因此在水介质中作为微反应器有利于反应物和产物的扩散，提高反应效率，且在反应结束后容易通过离心分离的方法进行回收利用。此外，还可利用外界刺激来控制反应的活性。用智能纳米水凝胶作为微反应器来合成金属纳米粒子或无机氧化物纳米粒子是目前比较活跃的研究方向［95］。纳米水凝胶中形成的金属纳米粒子或无机氧化物纳米粒子的性能会响应外界刺激而发生变化。

智能纳米水凝胶还可作为催化剂的载体，反应物可进入纳米水凝胶内部，在催化剂的作用下发生化学反应，形成的产物可从纳米水凝胶中扩散出来。通过外界刺激或控制环境条件，可调节纳米水凝胶中催化剂的活性，进而控制反应速率［96］。本课题组最近以PNIPAM纳米水凝胶为微反应器制备了载有银纳米粒子的温度刺激响应性纳米水凝胶，其中银纳米粒子的粒径为5～14 nm，质量分数最高可达25%［97］。改变环境温度能调节纳米水凝胶中银纳米粒子催化的硼氢化钠与硝基苯酚之间发生的还原反应的速率。

3.5 吸附与分离

利用智能纳米水凝胶发生相转变前后亲疏水性和表面电荷密度的变化以及凝胶网络含水量的变化就可以对混合物进行分离，或使含水体系得到浓缩。Kikuchi等［98］系统地介绍了温度刺激响应性聚合物PNIPAM及其衍生物作为固定相在所谓“绿色色谱”中用于分离生物活性物质的研究。Elaissari等［99］合成的表面带阳离子的PNIPAM纳米水凝胶可用于分离蛋白质和核酸的混合物。Wu等［100］采用NIPAM -co- MAA（MAA为甲基丙烯酸）共聚物纳米水凝胶吸附并分离水溶液的Cu2+，随纳米水凝胶分子链中MAA单元含量的增加，对Cu2+的吸附量也逐渐增加。

4 结语

智能纳米水凝胶作为一种新型的纳米材料或智能材料，近年来发展得很快，取得了不少有突破性的研究成果。智能纳米水凝胶的制备方法逐渐多样化，可根据合成使用的原料不同或其应用要求不同来进行选择。一些具有新型刺激响应性能的智能纳米水凝胶开始崭露头角，如分子识别刺激响应性纳米水凝胶和多重刺激响应性纳米水凝胶。更可喜的是，智能纳米水凝胶的应用领域在不断拓宽，必将为其研究发展带来更大的动力。

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Progresses in Investigation of Preparation, Stimulus Responsive Properties and Application of Intelligent Nano-Hydrogels

Zha Liusheng，Wang Xiuqin，Zou Xianbo，Lu Chen
（State Key Laboratory for Modi fi cation of Chemical Fibers and Polymer Materials，Donghua University，Shanghai 201620，China）

Intelligent nanogels with particle diameters ranging from 1 to 1 000 nm are the intelligent polymer nanomaterials which have attracted widespread attention all over the world. In this paper，four kinds of methods for preparing the intelligent nanogels（precipitation polymerization/crosslinking method，inverse emulsion polymerization/crosslinking method，self-assembly/crosslinking method and micromoulding/crosslinking method) are fi rstly introduced, and their advantages and disadvantages are assessed. Then, the research progress on temperature，pH，light，magnetic field or molecule recognition stimulus responsive intelligent nanogels and multi-stimuli responsive intelligent nanogels are reviewed combining our research work. Finally，some application examples of the intelligent nanogels in drug delivery and controlled release，medicine diagnosis，biosensor，intelligent microreactor and adsorption separation are offered.

intelligent nanogels；precipitation polymerization；inverse emulsion polymerization；crosslinking；stimulus responsive property

1000 - 8144（2012）02 - 0131 - 12

TQ 314.2

A

2011 - 08 - 22；［修改稿日期］2011 - 11 - 26。

查刘生（1964—），男，安徽省太湖县人，博士，研究员，电话 021-67792822，电邮 lszha@dhu.edu.cn。

国家自然科学基金项目（51073033）；上海市教委科研创新重点项目（09ZZ67）。

（编辑 王 萍）