尿酸对脑缺血和神经退行性疾病的保护作用

游 艳，何 治，胡 敏，姚 岚

(1三峡大学医学院，湖北宜昌443002;2三峡大学国家中药药理三级实验室; 3三峡大学生物技术研究中心)

近年来，随着人口老龄化，中风、帕金森等神经退行性疾病已成为研究的热点。大量研究表明，氧化应激损伤在多种神经退行性病变中起关键作用。而尿酸作为体内天然的抗氧化剂，因通过清除毒性自由基起到脑损伤保护作用而备受关注。迄今为止，尿酸对神经元保护作用已在动物模型上得到证实;在临床试验调查研究中，单用或联合重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(rt-PA)治疗发现患者脑损伤面积显著减小，预后明显改善。本文就尿酸在机体内水平变化及其对脑缺血和神经退行性疾病保护作用的研究进展作一简述。

1 尿酸的化学组成及体内水平

尿酸(UA)是由碳、氮、氧、氢元素组成的复合物，其分子式为C5H4N4O3。体内血UA水平的变化受基因、体环境等诸多因素影响。在大多数哺乳动物体内，UA被尿酸氧化酶代谢为尿囊素;但在人类和部分猿类体中，尿酸基因的突变使得尿酸氧化酶功能失效，UA便成为嘌呤类氧化代谢终产物，人体内UA浓度比其他大部分哺乳动物高。在正常机体中，尿酸有两个来源，由体内合成尿酸或核酸分解代谢产生尿酸(内源性)，约占体内总尿酸的80%;从含嘌吟或核蛋白的食物中核苷酸分解而来(外源性)，如动物组织，特别是体内可食器官如肝脏、牛肾、大脑等，含丰富的嘌呤类，约占体内总尿酸的20%。产生的UA70%经肾脏排泄，余下的30%经胆道和肠道排泄，肠道细菌有尿酸酶，使尿酸转变成尿囊素。

2 UA对缺血性中风的保护作用

2.1 缺血性中风 中风即发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病，也称卒中，是人类三大死亡原因之一，其中缺血性中风占很大比例。脑缺血后会引起一系列的损伤级联反应，包括钙稳态失衡、兴奋性氨基酸的毒性作用、氧化应激损伤、线粒体功能障碍等，以及随之产生的蛋白酶激活、基因表达的改变，最终导致细胞坏死或凋亡。其中，氧化应激损伤起着关键性作用。脑缺血和再灌流期间均可产生大量的自由基，使丙二醛(MDA)等脂质过氧化物含量升高，并消耗超氧化物歧化酶(SOD)而使其活性下降，自由基的大量产生引起的氧化应激反应是迟发性神经元损害的主要原因。再灌注期间，一方面由于反复脑缺血再灌注，使缺血组织不断得到大量新的氧供，结果大量激活黄嘌呤氧化酶(XO)，产生大量超氧阴离子自由基并广泛攻击富含不饱和脂肪酸双键的神经元膜和微血管，引发脂质过氧化“瀑布状”连锁反应和微循环障碍，致使大量神经元损害;另一方面又使缺血期间因氧耗竭而停滞的烷自由基向脂质过氧化物自由基转化得以延续，造成新的恶性循环。

2.2 UA对缺血性脑损伤的保护作用与机制 UA作为体内的一种天然抗氧化剂及潜在的脂质过氧化物合酶阻断剂，同时也可阻止胞外超氧化物歧化酶的下降。临床研究中一系列血尿酸测定结果表明，中风后6 h体内UA消耗巨大［1，2］。作为体内重要的内皮自由基清除剂，UA可清除血液中约60%的自由基，包括NO自由基、过氧化物自由基、羟自由基等。

早在1998年，Yu等［3］便在体外谷氨酸盐和氰化钠诱导的神经元细胞凋亡试验中，以18日龄SD大鼠海马细胞作为研究对象时发现，1～20 μmol/L的UA便可通过抑制氧自由基积累和脂质过氧化物生成起到神经元细胞保护作用，DHR和DCF荧光(检测硝基过氧化物和过氧化氢水平)，以及TBARS荧光(检测膜脂质过氧化物)检测结果为荧光强度明显减弱，也即体内的氧化应激损伤减轻。他们同时又在以SD大鼠为研究对象的体内实验中，按62.5 mg/kg剂量在大脑中动脉栓塞(MCAO)模型造模手术前24 h腹腔注射UA溶液或按16 mg/kg在再灌注前1 h静脉注射UA溶液均取得较好疗效，UA处理组大鼠的脑梗死面积显著减小。且不久前，Romanos等［4］也在以SD大鼠为研究对象的实验中证明了UA确实能减小脑梗死面积、与rt-PA联合用药后效果更加显著的结论，如大鼠短暂性脑缺血后合用UA和阿替普酶(一种纤维蛋白溶酶原激活剂)起到神经元保护的协同作用。此外，二者联合后还可减轻脑水肿、减少脑缺血组织中硝基络氨酸含量以及嗜中性粒细胞在脑中的渗透率等，改善预后。

UA在临床中风上的保护作用也得到诸多实验证实。Hong等［7］发现，脑梗死体积与早期UA水平的变化(ΔUA，ΔUA=基线UA水平－48 h以内UA水平)有很大关系，基线UA水平越低，脑梗死体积越大。Cherubini等［5］报告中风患者尿酸水平基线平均值比正常对照组患者的低;同时Leinonen等［6］也报道缺血中风患者自症状开始后2.2 d内基线尿酸平均水平为3.66 mg/dL，7 d后升至3.85 mg/dL。而中风再灌注患者梗死面积越大，体内UA水平越高的结果显示血尿酸在中风再灌注大脑中自由基清除上起到很大作用，并可作为再灌注治疗后的一个衡量指标，一定程度上更加确定再灌注损伤机制中UA的抗氧化作用［7］。Chamorro等［8］发现，中风患者体内尿酸浓度越高，预后越好;一定程度上增加UA治疗浓度可增强其抗氧化效应从而减轻脑缺血损伤的临床反应，如降低红细胞沉降率等。因此，UA的体内调节对急性中风患者的治疗起到了相当大的作用;且体内低UA水平通常与致命性的大脑动脉栓塞以及转移性出血的发病率密切相关［7］。

作为人脑中最重要的内皮抗氧化物，其安全性及可行性已在急性中风患者中通过随机降低或增加UA水平得到检测［9，10］。此外，UA不仅能够增加正常人自动生理系统调节下血浆的抗氧化能力，还可减少与运动有关的氧化应激损伤。2001年，Waring等［11］在实验中，采用健康志愿者作为研究对象，采用双盲实验法，在急性运动后给予受试者同等剂量的UA和维生素C，发现二者都具有自由基清除能力，且UA的自由基清除能力较维生素C显著增强。2003年，Waring等［12］再次以20名健康志愿者作为研究对象，同样采取双盲实验法，利用急性有氧运动模拟氧化应激模型，结果发现高UA水平与血清的抗氧化能力密切相关，可减少健康者急性运动后的氧化应激损伤。另一方面，与在动物模型实验所得结论一致的是，临床研究中合用UA后rt-PA临床效应增强，Amaro等在研究时发现，24位患者中接受rt-PA和UA联合治疗的患者体内脂质过氧化物水平显著降低［10］。

3 UA对帕金森病的保护作用

帕金森病(PD)是发生于中年以上黑质和黑质纹状体通路的变性疾病，是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。其主要临床表现是肌强直、震颤及运动减少三大主要症状，而现今社会对其发病机制仍知之甚少，但是近年研究认为氧化应激和线粒体呼吸障碍在PD发病原因中起着重要的作用［13］。UA对PD保护作用与其抗氧化作用有关，在6-羟多巴胺诱导的退行性多巴胺神经元PC12细胞氧化应激损伤中，UA可抑制细胞中乳酸脱氢酶、丙二醛和8-羟基脱氧鸟苷的产生，同时可增强细胞内超氧化物歧化酶活性、提高谷胱甘肽过氧化物合酶水平［14］。此外，UA还可修复PD患者因氧化应激引起的DNA损伤［15］。经检测，PD患者体内抗氧化酶活性降低［16］，氧化应激指标上升。在首次证明UA与PD关系的实验中，采用8 000名平均年龄为54岁的日本男性和美国男性作为受试者，其中有92名是PD患者，这些患者中血UA高于平均值的在之后的30 a里PD自发率减少40%［17］。在Rotterdam研究［18］中也得到相似的结论，4 695例平均年龄为55岁的非PD患者和非痴呆的男性和女性，在接下来的9.4 a里出现68例PD患者，同时发现高UA水平对PD的发生率有很大的降低作用。最近在对PD患者病情发展的临床跟踪实验结果中发现，PD组患者体内UA平均水平较正常对照组低13.99%;且随着病情发展，体内的UA水平呈持续降低状态［19］。若去除PD患者脑中谷胱甘肽过氧化物合酶和过氧化氢酶可增强神经元细胞损伤的易感性，致使氧化应激产生、线粒体功能障碍、DNA损伤、脂质过氧化物堆积等［20］。另一方面，Fe2+能够促使更多的活性氧自由基产生，加重氧化损伤，而UA却能螯合Fe2+并抑制铁依赖的抗坏血酸氧化所导致的氧化损伤［21］。

4 UA对其他神经退行性疾病的保护作用

UA除了对中风及PD有保护作用外，对其他神经退行性疾病也有保护作用。有报道［22］在101例阿尔茨海默病(AD)和101例正常对照的临床研究中，测定每位受试者血浆蛋白、胆红素和UA水平，AD患者用简易智能状态检查(MMSE)评定其认知功能水平，AD组的检查结果各项指标较对照组显著降低;且AD患者MMSE评分与血浆白蛋白水平成正相关，结果显示氧化应激损伤可能参与了AD的发病机制。此外，Polidori等［23］在63例AD，23例血管性痴呆(VaD)和55例对照组的研究中发现，与对照组相比，VaD组UA水平较低;同时AD组的蛋白质氧化标志物水平明显升高。作为体内天然的抗氧化物，UA对与氧化应激相关的神经退行性疾病都起到了一定的保护作用。

5 小结

UA作为内源性抗氧化剂对神经退行性疾病损伤具有保护作用，但体内UA水平的增加和心血管疾病间的关系已争议50多年。一些大型研究结果已证明临床上尿酸水平的升高对心血管疾病和脑血管疾病具有矛盾性影响，认为UA可与高血压、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症等因素相协同，促进心血管疾病、糖尿病、肾病等并发症的发生;但Framingham心脏研究中心则认为，血尿酸与心血管疾病间的关系仅仅反应其与其他疾病(包括高血压，肾脏疾病，血脂升高以及利尿剂的使用)间的关系。因此，高尿酸水平是否促进或抑制心血管疾病，能否作为疾病发病率升高的一种标志还不清楚。我们探究UA的临床疗效依然任重道远，如何找到一个合适范围的血尿酸浓度，既能避免心血管疾病和代谢疾病的发生，又能延缓甚至预防神经退行性疾病的发展，是今后研究的一项重要课题。

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