脂肪组织对繁殖的代谢调控

冯冬冬，姚海莉，贺小卫，杜亚轩，左晓梅

（陕西省延安市安塞县畜牧兽医局，陕西 安塞 717400）

脂肪组织在机体的能量代谢、脂肪代谢、免疫调节、炎症反应、繁殖等方面发挥极其重要的作用。在脂肪组织分泌的细胞因子中，瘦素、脂联素和抵抗素被认为在影响繁殖方面发挥重要作用。其通过影响下丘脑-垂体-性腺轴、卵巢和繁殖道、直接作用于卵母细胞和胚胎等途径来影响母畜的繁殖。但目前对脂肪因子调控繁殖的具体途径还不清楚，已有大量学者在这方面做了有益的研究，因此，本文将着重阐述脂肪细胞因子对繁殖的影响及其调控途径。

1 脂肪组织的内分泌功能

长期以来，脂肪组织一直被视作一个惰性的储能器官。只有在饥饿等机体需要能量时脂肪组织才变得活跃，释放能量。但是自从1994年Friedman等克隆了肥胖基因表达产物——瘦素，发现其可以抑制食欲，从而降低体重，开始了脂肪组织内分泌功能的研究。随后Scherer等发现了脂肪细胞特异性合成、分泌的蛋白——脂联素，其同样具有减肥功能，但和瘦素的作用机制不同。随着其他重要的脂源性激素和细胞因子陆续被发现，脂肪组织作为内分泌器官的观点逐渐被接受。

脂肪组织除了分泌瘦素、脂联素等脂肪因子外，目前已经确定的还有抵抗素、肿瘤坏死因子（TNF-α）、内脏脂肪因子（Visfatin）、白细胞介素-6（IL-6）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、血管紧张素Ⅱ（AGⅡ）、自由脂肪酸（FFA）、胰岛素样生长因子（IGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等不同生物学活性的细胞因子和激素，分别参与能量代谢、免疫和炎症反应、发育和生殖等生理、病理活动。

2 脂肪组织对繁殖的调控

在已发现的众多的脂肪因子中，瘦素、脂联素和抵抗素被认为可能在介导能量代谢状态、神经内分泌轴及繁殖的过程中发挥重要作用。

2.1 瘦素

研究发现，在猪下丘脑和垂体存在肥胖基因受体（OBR），且体外研究发现，瘦素可增加猪垂体细胞释放LH，增加下丘脑释放GnRH[1]。这意味着瘦素通过下丘脑来发挥作用，下丘脑神经肽-Y（NPY）是瘦素的主要靶点[2]。采用中枢注射NPY会抑制LH的分泌，刺激采食。瘦素和NPY是下丘脑kiss-1基因系统的主要的代谢调控物质。瘦素刺激kiss-1基因的表达，能阻断NPY功能的小鼠，下丘脑kiss-1表达降低，而注射NPY后，kiss-1表达增加[3]。而下丘脑kisspeptin和其受体GPR-54是GnRH神经元的门控者，影响繁殖功能的发挥。

瘦素主要由脂肪组织产生，作为一种饱感信号来调控食物摄入和能量消耗。瘦素在下丘脑结合瘦素受体（Ob-Rb），降低NPY和刺鼠调控蛋白（AgRP）的活性，增加POMC和CART神经活性，有效降低食欲和采食。下丘脑瘦素信号传导或功能缺失会导致肥胖，瘦素缺失小鼠表现出肥胖及严重的胰岛素耐受和繁殖力的下降，当注射瘦素后即得到恢复，但是能量限饲或减少体重后却不能得到恢复[4]。

在外周组织，瘦素参与脂肪代谢调控。瘦素可对抗胰岛素作用，降低胰腺-β细胞分泌的胰岛素数量，间接影响葡萄糖代谢，如影响胰岛素通过下丘脑和中枢神经系统向骨骼肌的转运[5-6]。瘦素增加脂肪组织及细胞中以及骨骼肌中的脂肪降解，但是对肝脏的功能无重要影响。瘦素受体在外周组织信号转导尚未清楚，但其转导过程中包含许多转录因子，如脂肪组织中的STAT1和STAT3及骨骼肌中的STAT3和Akt[7-8]。瘦素增加骨骼肌脂肪酸氧化，归因于瘦素激活AMPK信号转导途径[9]。

2.2 脂联素

脂联素在哺乳动物早期发育中发挥重要的生理作用，对减数分裂的成熟及卵母细胞的发育具有正效应。脂联素通过p38MAPK途径提高卵母细胞成熟，加快胚胎发育到胚泡期的速度[10]。

脂联素在能量代谢中发挥重要作用，是胰岛素敏感性的一个重要调控者。有胰岛素致敏和抗动脉粥样硬化的特性，低血浆脂联素水平是2型糖尿病和肥胖的危险信号。脂联素增加外周组织对胰岛素的敏感性。

目前并不清楚脂联素和繁殖之间的任何联系。但肥胖动物较体瘦的动物，其血浆脂联素水平低，而脂肪组织的其他分泌蛋白，如瘦素、TNF-α、IL-6却较高。在人的研究中发现，脂联素和体重、BMI、胰岛素水平成负相关。肥胖动物减肥会伴随着血浆脂联素浓度的增加。给啮齿动物注射重组脂联素会增加肌肉中葡萄糖的吸收和脂肪的氧化，减少脂肪酸吸收和肝脏葡萄糖的产生，改善整个机体胰岛素的耐受性。在猕猴上的研究发现，血浆脂联素水平的降低同时伴随着胰岛素耐受及2-型糖尿病的发生。在鼠和人上的研究发现，体重减少或用噻唑烷二酮治疗可提高胰岛素的敏感性及增加脂联素的产生。

脂联素由脂肪组织大量生成，脂联素基因定位于染色体3q27这个区域被认为是极易产生2-型糖尿病和肥胖的位点，可能是连接肥胖和胰岛素耐受的纽带[11]。脂联素的受体，AdipoR1和Adi⁃poR2已在老鼠上发现，第3个受体t-cadherin已鉴定，但其组织分布及功能未清楚[12]。脂联素是胰岛素致敏剂，通过减少肝脏葡萄糖生成以及提高肝脏胰岛素活性，脂联素减少葡萄糖异生酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧酶PEPCK及6-磷酸葡萄糖酶活性，降低肝脏脂肪酸氧化[13-14]。脂联素对胰岛素产量的直接影响目前还不清楚，然而AdipoR1在胰岛细胞有表达，体外培养正常和高脂肪饲喂小鼠，脂联素对胰岛素产量具有不同作用，意味着胰岛素耐受状态不同时脂联素发挥不同作用[15-16]。脂联素通过减少在CD36中的表达而增加肝脏脂肪酸氧化。

2.3 抵抗素

抵抗素对胰岛素敏感性和脂肪细胞分化有一定作用。日粮诱导的肥胖及基因肥胖小鼠，抵抗素水平增加。噻唑烷二酮会降低抵抗素水平。所以，抵抗素也可作为联系肥胖和糖尿病的纽带而发挥作用。然而，最初在人的研究上，却未发现循环抵抗素调节胰岛素耐受。

多囊卵巢综合征（PCOS）患者的胰岛素耐受受损，很多研究已经尝试探索患PCOS的妇女其血清和卵泡液中抵抗素水平。直到现在，诸如此类的研究未发现抵抗素水平和任何与PCOS有关的身体或激素参数有关。

对小鼠的研究发现，在出生后的整个发育过程中，鼠睾丸中均有抵抗素基因表达，在成年的时候其mRNA水平达最大水平[17]。在细精管的间质莱迪希细胞和塞尔托利细胞中均检测到抵抗素。抵抗素在睾丸的表达是在垂体促性腺素的激素控制下实现的，并且显示出阶段特异性，在生精上皮周期的第Ⅱ～Ⅵ阶段达到峰值表达。睾丸抵抗素mRNA被噻唑烷二酮下调。限饲及中枢注射脂肪因子如瘦素，引起睾丸抵抗素mRNA水平降低，然而日粮诱导的肥胖模型中睾丸抵抗素mRNA水平却未改变。

抵抗素也叫FIZZ3或者ADSF。由3个独立的组织同时发现的，分别研究肺炎症、脂肪细胞分化、胰岛素致敏药物噻唑烷二酮的筛选靶点。最初设想抵抗素可能是联系肥胖和糖尿病的纽带[18]。然而研究发现，抵抗素有较低的种间序列同源性，不同的物种间有不同的染色体定位，不同的物种间有不同的合成位点，使得对抵抗素在肥胖和胰岛素耐受中发挥的作用产生了困惑[19-21]。大多数的研究探索抵抗素的代谢作用只是局限于啮齿类和人类，当由这些模型得出的结论推广到其他物种时，一定要小心的解释，因为物种不同可能有不同的结论。

对啮齿类动物，抵抗素在脂肪组织中大量表达，通过增加肝脏葡萄糖异生酶PEPCK和G6Pase而增加肝脏葡萄糖产量，降低AMPK活性[22]。抵抗素减少脂肪细胞和骨骼肌对葡萄糖的吸收[18,23]。然而，抵抗素mRNA在人类脂肪细胞中的表达却相当的低[24]。尽管抵抗素改变培养的人类脂肪细胞的增殖，但是抵抗素并不影响葡萄糖吸收或Akt磷酸化，这说明人类抵抗素并不直接在脂肪细胞的葡萄糖稳衡中发挥作用。抵抗素在巨噬细胞和单核细胞中高度表达，意味着抵抗素可能通过影响炎症来影响胰岛素耐受[25]。说明在啮齿类动物上，抵抗素在肥胖和葡萄糖利用方面发挥的直接作用比在人上更显著。

3 小结

脂肪因子在对下丘脑和垂体、对卵巢和繁殖道、对卵母细胞和胚胎、对妊娠的影响上和雌性繁殖相联系。但是，脂肪组织对动物繁殖的调控是否还存在其他调控途径还有待研究，而且对于脂联素和抵抗素在繁殖过程中所发挥的具体作用还需要做深入的探索。这些问题的发现，必将有助于更好理解繁殖的调控机理，对人为调控母畜的繁殖具有重要意义。

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