调脂治疗过程中应注意他汀类药物的不良作用

首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心（100020）那开宪

民航总医院（100025）余平

北京朝阳区八里庄第二卫生服务中心（100025）张桂云 徐文拓

他汀类药物不仅可以减少缺血性心脑血管事件的发生，更可以全面减少全身动脉粥样硬化病变，甚至逆转动脉粥样硬化的进程，从而成为调脂治疗防治心脑血管疾病的首选药物。与此同时，他汀类药物的副作用、与其他药物相互作用等问题逐渐引起临床医务人员的重视，尤其是拜斯亭事件发生后更加引起了医药界对他汀类调血脂药物安全性的极大关注。

1 他汀类药物的作用[1][2]

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，可抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶（HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，是催化HMG-CoA转化为甲基戊酸盐(MVA)的限速酶），他汀类药物结构与HMG-CoA相似，能抑制HMG-CoA向MVA的转化，减少肝细胞内胆固醇合成，使胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低；反馈上调肝细胞表面低密度脂蛋白受体，促进浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)生成，使VLDL转化成LDL减少，加速血浆低密度脂蛋白清除，导致TC及LDL-C水平下降、高密度脂蛋白(HDL)浓度升高。研究表明他汀类药物能使TC下降18%-25%，LDL-C下降25%-35%，TG下降10%-15%，HDL-C浓度上升5%-8%。

近年来发现他汀类抗动脉粥样硬化和心脑血管疾病的效应不仅通过调脂的单一作用起效，而且通过稳定斑块、抑制炎症反应、改善血管内皮功能、抑制血小板聚集等多向效应的协同作用来完成。发挥着抗心肌肥厚、抗血小板、预防骨质疏松、抗心律失常、抑制平滑肌细胞的迁移和聚集、诱导平滑肌细胞凋亡及独立于其系统降脂作用之外的直接作用于斑块内细胞成分的斑块稳定作用。对于延缓动脉粥样硬化进展及恶化、减少心脑血管事件和心脑血管病死率发挥着重要的作用。由于他汀类药物具有除调脂作用外的多向效应，是目前唯一降低心脑血管疾病总死亡率的调脂药物。

2 他汀类药物不良反应[1][2]

研究表明他汀类药物的不良反应可涉及各个器官和系统，主要累及肌肉、肝脏、肾、神经系统、胃肠道系统等。他汀类药物在常规剂量使用时，不良反应较少，耐受性较佳。约0.5%-2%的患者可有肝转氨酶升高。应用他汀类药物治疗时引起较为严重的不良反应，包括肌痛、肌炎、横纹肌炎及横纹肌溶解所致的干扰正常的肌代谢，发生率较低约为0.1%-0.3%。这些副作用均属剂量依赖性，多发生于他汀类药物应用剂量过大，当减少剂量或停药后不良反应可以逆转。

2.1 他汀类药物一般性不良反应 长期服用他汀类药物，约2%-3%的患者可有失眠、乏力、胃肠道不适（如上腹部不适、胃肠胀气、消化不良、恶心、腹痛、便秘等），常见于原有慢性胃肠疾病的患者。出现这些症状，一般来说，并不影响服用他汀类药物，可从小剂量开始逐步增加他汀类药物剂量。如果症状较重，可以服用吗丁啉等胃肠药物对症治疗。

2.2 他汀类药物严重不良反应

2.2.1 肝脏转氨酶升高[2][3]所有他汀类药物均可引起肝脏转氨酶升高，约0.5%-2%的患者可有肝转氨酶升高，属于类效应。在大多数情况下，他汀类药物引起的转氨酶升高不超过其正常值上限值的3倍，需要密切观察肝酶的变化。如肝酶升高超过正常值上限的3倍，并且半月内复查仍显著增高者，如无其他原因，应认为出现了他汀类药物的肝毒性，需要停服他汀类药。一般来讲当停服他汀类药物时，转氨酶常可恢复正常而不伴有任何后遗症。由他汀类药引起并进展成肝功能衰竭的情况罕见。研究表明他汀类药物引起的转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率为1%-2%，表现为血清丙氨酸转氨酶（ALT）或/和门冬氨酸转氨酶（AST）升高，且呈剂量依赖性。接受起始剂量和中等剂量的他汀药物治疗，肝酶（ALT 或AST）升高＞3X正常上限比率一般来讲＜1%，但使用高剂量(80mg/d)时则达2%-3%。转氨酶的升高多为一过性，一般发生于用药后1～3个月，即使继续沿用原剂量他汀类药治疗，70%患者转氨酶将自然恢复。因此对于转氨酶轻度升高（ALT或AST升高＜3X 正常上限）的无症状患者，应在保肝基础上不需改变或中止他汀类药物治疗，但需要对他汀类药物剂量进行适当调整，而且需要密切观察肝酶的变化。对于转氨酶轻度升高同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长的患者，应终止他汀类药物治疗。

2.2.2 文献报道他汀类药物可能对神经系统产生影响，其主要表现为周围神经病变、认知障碍和出血性脑卒中。他汀类药物导致周围神经病变、认知障碍和出血性脑卒中的可能性很小。由于他汀类药物可通过抑制胆固醇合成改变了外周神经细胞膜的结构及功能，据报道临床罕见引起周围神经炎，大多数患者表现为疼痛、麻木和感觉异常，经停药6w后，周围神经炎可消失。他汀类药物显著降低缺血性卒中／TIA的发作，其对脑血管神经的保护机制可能不仅仅在于降低胆固醇水平，可能还通过促进内皮NO生成、改善内皮功能，抑制血小板聚集与黏附以及抗炎、抗氧化等多方面起到保护脑血管神经作用。尽管他汀类药可显著减少缺血性脑卒中的发生，但是他汀类药物可以增加出血性脑卒中复发及再次出血可能性，因此对于出血性脑卒中应慎用。

2.2.3 对肾功能的影响[3]监测发现他汀类药在常规剂量下，一般不会引起肾损害，包括急性肾衰竭、急性肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害和慢性肾功能不全。但是极少数患者在较高剂量下应用可出现蛋白尿，停服他汀类药物后蛋白尿消失。蛋白丢失是肾小球通透性增加的典型表现，说明对肾脏有一定损害。他汀药所致的蛋白尿不同于肾小球疾病所致的蛋白尿，该蛋白尿主要为小分子蛋白。目前尚没有他汀药治疗引起永久性肾功能损伤的报道。研究显示，他汀类药的调脂和非调脂作用如抗细胞增殖、抗炎和免疫调节作用赋予其在多种肾病中治疗意义。他汀类药是重要的抗动脉粥样硬化药物，不但用于肾动脉粥样硬化的防治，而且可用于其他肾病，如肾病综合征、糖尿病肾病和肾移植等的治疗。慢性肾脏疾病(CKD)患者不是他汀类药的禁忌证。

2.2.4 他汀类药引起的肌病[3]他汀类药物引起的最严重不良反应是肌病，肌病发病率约为0.1%-0.3%，他汀类药相关的肌病可发生在用药的任何时期，但通常发生于用药后5-58周。肌病临床表现为肌无力、肌痛、胸痛、肌酸激酶增高，严重时出现尿色变深、肌红蛋白尿等，症状通常能在停药后自动消失。他汀类药引起的肌病通常分作3类：①肌痛；②肌炎；③横纹肌溶解。研究表明，大约1/3横纹肌溶解患者如不进行积极治疗可发生急性肾衰竭，其中20%-30%死亡。当患者出现不能耐受的肌肉症状，即使缺乏肌酸激酶显著增高(超过正常上限10倍)也考虑肌病的可能性，以进一步评价。统计表明肌病的发生平均年龄为64岁，无明显性别差异。高血压、低血压、糖尿病、老年、体质瘦小、女性、肝或肾功能不全、甲状腺功能减低、大剂量应用他汀类药物、与贝特类调脂药合用、严重感染、药物性肌病病史或家族史等患者他汀类药相关肌病发生率较高。

2.2.5 如何避免他汀类药物的肌肉毒性反应 细胞色素P450(CYP450)酶系统在他汀类药物药代动力学中起重要作用。脂溶性他汀(包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀)均通过肝脏细胞色素P4503A4同工酶代谢，该酶代谢体内60%以上的药物。在临床上常用的药物，如贝特类调脂药、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢霉素、氯吡格雷、地高辛、华法林、地尔硫草卓、维拉帕米等均通过此酶代谢，因此在临床合并应用他汀类药物时，这些药物与他汀类药物对于细胞色素P4503A4发生竞争性抑制，使他汀类药物的血药浓度升高，诱发肌病的发生。当他汀类药物与这些药物合并应用情况下，如果同时还存在其他易患因素，如高龄、身体瘦小、女性、肝或肾功能不全、围手术期、甲状腺机能减退、糠尿病、酗酒、药物性肌病史或肌病家族史等，则发生肌病和肌溶解的危险性进一步增高。

因此对上述特殊的临床情况，应牢记，在应用他汀类药物时应严格掌握适应证，权衡药物疗效和药物不良反应之间的关系，并采用较小剂量给药，以尽可能减少发生药物毒性反应的可能性。他汀类药物治疗过程中应密切注意患者的肌肉症状及腹胀、恶心、食欲缺乏、肝区不适等症状，并在用药后1个月内复查肝功能和肌酶谱，此后每3个月复查1次，1年以后每半年复查1次。