中药防治肾纤维化研究进展

李文丽，胡洪贞，李 伟(指导)

(1.山东中医药大学第一临床学院2009级硕士研究生，山东济南250014;2.山东中医药大学附属医院，山东 济南250011)

肾纤维化(包括肾小球硬化、肾间质硬化及肾血管硬化)是指肾脏在各种致病因素如炎症、损伤等作用下的病理修复反应［1，2］，其实质为成纤维细胞的增殖、细胞外基质(ECM)的过度积聚及肾功能进行性的下降。西医目前用TGF－β1抗体、激素、干扰素、ACEI等抗纤维化，但疗效不太满意［3］。肾纤维化属中医“水肿”、“癃闭”、“关格”、“虚劳”等范畴［4］，近年来用单味中药及其提取物和中药复方治疗取得较好疗效，综述如下。

1 单味中药

大黄:其活性成分大黄酸、大黄素能有效防治慢性肾衰竭。王晓玲等［5］在人肾纤维细胞体外培养的基础上，采用3H－TdR掺入法和FLISA方法分别检测了不同浓度大黄素诱导下人肾成纤维细胞的增殖，结果发现大黄素明显抑制人肾成纤维细胞分裂增殖。大黄酸能逆转TGF－β1诱导的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成。并能通过下调核因子κВ(能诱导多种炎性反应启动因子表达)、Caspase－3活性，减轻RTEC凋亡［6］。同时，还可阻止 TGF－β1诱导 RIFS增殖，并抑制TGF－β1激活RIFS以及拮抗其导致的纤维连接蛋白(FN)的表达与合成［7］。

丹参:杨氏［8］观察了丹参注射液对肾小球系膜细胞增殖及分泌白细胞介素－6(IL－6)，Ⅳ型胶原的影响，认为丹参注射液抗肾小球硬化的机理可能为抑制系膜细胞增殖及抑制ECM的合成。林琼真等［9］在丹参对大鼠梗阻性肾间质纤维化的保护作用时发现α－SMA的表达明显减少，提示丹参可能通过抑制肾小管间质细胞向肌成纤维细胞转化而起到延缓肾间质纤维化的作用。

黄芪:陈清江等［10］认为，黄芪可通过下调血管紧张素Ⅱ活性，减轻RIFS增殖和TGF－β1分泌。杨蓉等［11］发现，黄芪可使肾小管间质TGF－β1及βig－h3(TGF－β1的下游分子及活化指标，现证实其为一种ECM成分)蛋白和mRNA表达明显下调，从而延缓RIF进展。牟娜等［12］研究发现，黄芪含药血清可显著刺激细胞表达肝细胞生长因子，而肝细胞生长因子可降低TGF－β1的表达，从而促进ECM的降解，而起到抗纤维化的作用。

雷公藤:许晨等［13］对自发性狼疮肾炎小鼠模型腹腔注射雷公藤红素，并测定24h尿蛋白，Ⅰ、Ⅳ型胶原，MMP－2，TIMP－2。结果发现雷公藤红素能抑制小鼠蛋白的产生，增加肾组织中MMP－2，而减小Ⅰ、Ⅳ型胶原及TIMP－2及TGF－β1表达改善小鼠组织学病变并提高其生存率，表明雷公藤红素对狼疮模型的肾小球硬化有明显保护作用。

红花:丁跃玲等［14］发现单味红花对损伤的肾小管上皮细胞有明显保护作用，从而可减轻RIF，其机制与抑制TGF－β1、蛋白和mRNA及c－fos基因表达有关。

此外，冬虫夏草、绞股蓝、三七、川芎等也有防治肾纤维化的作用。

2 中药复方

益肾软坚散:由黄芪、当归、丹参、炙鳖甲、虫草菌丝等组成。堪贻璞等［15］体外研究证实，其含药血清可下调人RIFS及RTEC的TGF－β1，CTGF、TIMP－1蛋白质及 mRNA 高表达，从而拮抗AA导致的ECM蓄积，但对纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)无明显影响。之后通过体内试验再次证实，该方可通过下调肾组织包括PAI－1在内的上述指标高表达，改善CAAN 的 RIF［16］。

抗纤灵颗粒剂:抗纤灵颗粒剂具有抑制成纤维细胞增殖及其分泌FN、IV型胶原的作用，可减少纤维组织增生，抑制肾组织TNF－α、PDGF的 mRNA表达，降低血清 TNF－α，减少TNF－α、PDGF对肾组织细胞的增生作用，从而减轻肾小球和间质 ECM的沉积，改善肾脏纤维化，延缓肾功能的恶化［17－19］。

肾舒胶囊:肾舒胶囊含药血清可明显抑制人系膜细胞增殖及其分泌TNF－α、FN。可能通过抑制ECM增殖及TNF－α等炎症介质分泌而防治肾小球硬化［20］。

黄芪当归合剂:黄芪当归合剂可通过抑制肾小管转分化、下降ECM的主要成分、下调TGF61、CTGF表达等途径，改善肾间质纤维化［21］，且能降低UUO大鼠a－SMA阳性表达的肾小管上皮细胞和间质面积［22］。

肾络通:丁跃玲等［23］观察中药肾络通对单侧肾切除加重复阿霉素注射诱导的肾小管间质纤维化大鼠增殖细胞核抗原(PCNA)和TGF－β1的影响，结果发现肾功能及肾组织病理变化明显改善，PCNA和TGF－β1蛋白表达明显减少。提示作用机制之一可能是抑制细胞增殖，减少TGF－β1表达，进而减轻肾间质纤维化，延缓慢性肾功能衰竭的进展。此外，肾络通能减少TIMP－1mRNA及其蛋白质的分泌，延缓肾间质纤维化的发展［24］。

3 小结

中药具有确切的抗肾纤维化作用，并且其作用是多环节、多靶位、多途径的，这为研究开发抗肾纤维化更有效的中药方剂指明了方向。但是，中药复方的研究尚缺乏系统性，如药物配伍、药物剂量、治疗时间窗等。此外，还应坚持“整体观念，辨证论治”思想，结合现代化的科技成果研制新型药物，以适应治疗需求。

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