慢性肾脏病与“肠肾综合征”

王斐倩 综述 蒋红利 成少利 审校

2011年初Ritz在国际透析大会上首次提出“肠肾综合征”的概念[1]，源于发现从血液透析(HD)患者肠道转移到血液中的内毒素水平和透析中频发的低血压、心肌顿抑有关。Ritz认为，HD时有效循环血容量一过性下降，导致肠道间歇性缺血、水肿，引发肠黏膜屏障损伤。肠道细菌和内毒素可通过损伤的肠黏膜屏障进入血液，刺激炎症应答，从而通过多种病理生理学机制干扰心脏功能，由此引发心脏并发症，降低患者生存率。但Ritz并未提出“肠肾综合征”的确切概念。本文就肠道和肾脏之间的相互影响及经肠道途径治疗肾脏疾病来对“肠肾综合征”做一综述。

分类及病理生理

“肠-肾轴”(enterorenal axis[2]、gut-kidney axis[3]、intestinal-renal axis[4]、gut-renal axis[5])之说已有多年历史，回顾文献不难发现肠肾之间存在以下相互作用：肠道通过一些物质代谢调节肾脏功能，甚至对慢性肾脏病(CKD)的发展或并发症产生影响；CKD时由于肾脏病变使肠道受到影响；终末期肾病(ESRD)致肠道病变后对全身的影响。据此肠-肾之间的关系可分为三类。

肠道病变影响肾脏钠、钾经肠道吸收后使血液浓度改变，刺激肾素-血管紧张素系统，导致肾脏对钠、钾的排泄量也随之改变以维持血钠钾浓度相对正常。长期肠道钠、钾吸收紊乱使得肾脏对钠钾浓度感应迟钝和肾小球滤过率下降，从而造成肾功能损害[2]。

肠道在调节血磷代谢上起重要作用，肠道上皮细胞刷状缘膜上有一种Ⅱ型钠依赖性磷协同转运蛋白(Napt2b)能促进磷在肠道的吸收。Napt2b受血磷和血1α，25-二羟维生素D3水平的调节，在ESRD血磷升高或血1α，25-二羟维生素D3降低时，肠道通过下调Napt2b来抑制肠道磷吸收入血，从而降低血磷[6,7]。此外，最近发现肠道存在的“磷感受器”，是一种非神经反射介导的调节，当进食后肠腔内磷浓度增加时，分布于肠道上皮细胞膜表面的“磷感受器”能够敏感地感知肠腔内磷浓度变化，通过释放增加/减少肾脏磷分泌的介质将信号传递给肾脏，从而调节肾脏磷的分泌和重吸收，以调控血磷。故推测CKD时，增加肠道“磷感受器”的敏感性可能会增加肾脏对磷的排泄。

长期肠道病变可导致肾损伤。如肠道疾病诱发的继发性IgA肾病，其可能的机制为：肠道炎症引起肠道黏膜IgA分泌减少，肠道清除外源性抗原的能力减弱；同时肠道炎症使肠道黏膜通透性增高，大量外源性抗原穿过肠道黏膜进入血循环。为了清除循环中过多的外源性抗原，其他部位如脾、骨髓中IgA分泌增高，这些IgA及IgA抗原抗体免疫复合物随血循环到达肾脏并沉积在肾小球系膜区，激活补体旁路途径，引起肾脏损伤[8]。此外，研究发现20%的炎症性肠病(IBD)患者有轻度肾小管损伤[9]，其可能机制为：(1)IBD的常规治疗药(如非甾体抗炎药柳氮磺吡啶、奥美拉唑、氨基水杨酸)有较强肾毒性，长期服可诱发间质性肾炎、肾小管坏死、肾小球肾炎等。(2)在炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α)的作用下，对微血管形成起重要作用的葡糖氨基聚糖从肠道丢失，使上皮细胞吸收蛋白能力下降，从而造成轻度蛋白尿。

肾脏疾病影响肠道胃肠道疾病是ESRD时肾脏外最常见和最早出现的慢性疾病，发生率达70%[10,11]。肾脏疾病时常见肠道器质性病变有出血、缺血，黏膜炎症、萎缩、化生、溃疡，肠道蠕动减慢、通透性增高，以及肠道菌群紊乱和移位等。CKD时由于肾脏对肠道激素的灭活减少引起代谢紊乱，例如胃肠道多肽类激素水平升高和代谢障碍引起肠道炎症。上述器质性病变加上胃肠激素改变和肠道内胍类等毒性物质潴留，导致患者出现胃纳下降、恶心呕吐、腹痛、便秘、腹泻等消化道症状。

肠肾共同参与精氨酸合成[4]：谷氨酰胺经一系列反应在肠道生成瓜氨酸后，通过血液循环进入肾脏，在肾脏与天冬氨酸合成精氨酸琥珀酸，最后合成精氨酸。精氨酸促进下丘脑释放生长激素和胰岛素样生长因子，具有肠黏膜营养作用，可减少肠黏膜萎缩、改善肠黏膜屏障功能；精氨酸分解代谢产生的NO能舒张血管平滑肌，增加肠道的血流量；精氨酸还可以增强吞噬细胞的活性，减少肠道菌群移位。在肾功能障碍时，精氨酸合成受阻，精氨酸对肠道的保护作用减弱，间接地促进了肠道缺血、萎缩、通透性增高及菌群移位的发生。

ESRD相关肠道病变影响全身Ritz在其“肠肾综合征”的介绍中推测透析时由于有效循环血容量一过性减少导致肠道缺血和肠道屏障破坏，使肠道细菌内毒素和(或)细胞因子穿过破坏的肠黏膜屏障、持续进入血循环造成心肌损害。

最近，我们课题组在ESRD大鼠、HD患者和ESRD患者中均观察到肠道菌群紊乱、肠道细菌移位入血液和淋巴循环，诱发慢性全身性炎症反应。推测ESRD时肠道菌群紊乱的原因为体内蓄积的大量代谢产物通过血管丰富的肠壁进入肠腔，使肠道内细菌的生活环境发生变化，影响肠道菌群的结构、数量和分布。

ESRD时肠道不同菌群变化的意义截然不同。一方面，经过肠道细菌代谢的一些毒性产物增多，包括非酶糖基化终末产物和肠道细菌发酵氨基酸后产生的胺类，对ESRD患者造成诸多不利影响。ESRD时小肠对蛋白质、氨基酸的吸收能力下降，这些物质进入大肠增多。同时ESRD时大肠内菌群紊乱、增多，所以经过细菌代谢后的上述毒性产物增多、吸收入血，对ESRD及其并发症的进展产生负面影响。体外实验证实这些代谢产物能促进心血管疾病的发生和骨骼、矿物质代谢紊乱，并干扰小肠吸收营养物质、加重营养不良，此外，还对神经系统有毒性作用[12]。ESRD时由于尿素从肠道排出增多，经肠道细菌或肠道中水解酶的作用产生碳酸铵和氨，刺激胃肠道黏膜造成胃肠道功能紊乱及黏膜炎症。当肠道细菌增多时，色氨酸和酪氨酸经肠道细菌发酵、肝脏转化后产生的硫酸吲哚酚和硫酸甲酚等有害物质，是影响CKD进程的独立危险因素[3]。另一方面，ESRD时因为肠道中尿素氮等含氮类代谢产物增多，肠道中能够利用氮源的细菌适应性的增加，可以协助代谢尿毒症毒素。

肠肾综合征的治疗

目前，经肠道治疗尿毒症病的方法在临床上已广泛开展，包括中药灌肠、高渗液诱导腹泻和肠道吸附剂，本文重点介绍肠道细菌疗法。

研究发现芽胞八叠球菌属细菌可以降解肠道内蓄积的含氮代谢废物，降低血尿素氮[13]。还有研究发现肠道共生菌如婴儿双歧杆菌的所有菌株、两岐双歧杆菌、发酵乳杆菌等的某些菌株也能产生尿素酶而分解尿素[14]。国外已将这些细菌制成益生菌口服制剂，用于降低尿毒症毒素[15]。

最新研究发现在胰岛素抵抗、2型糖尿病中，存在肠道菌群移位及由此所诱发的微炎症状态，刺激肠道有益菌群增生的益生元(例如菊粉、果聚糖)可治疗肠道菌群移位及由此所诱发的微炎症状态[16]。故推测这些细菌也可治疗ESRD时肠道菌群移位及由此引发的微炎症状态。

肠道NaPi-2b和磷感受器有望成为CKD降血磷治疗的新靶点。最新研究发现，尼克酰胺抑制肠道NaPi-2b活性[6]、腺苷诱导Napt2b基因敲除均可降低ESRD动物血磷[17]。故根据肠道磷感受器效应分子的化学特征合成的药物，可通过增强肾脏对肠道“磷感受器”的敏感性降低ESRD患者血磷[18]。

鉴于诸多基于肠道为着眼点治疗CKD的方法，有人设想ESRD时利用肠道作为肾脏的替代物[19]。但是这些方法要想真正付诸于临床，还得经过大量的实验证实。

小结:虽然肠肾综合征的概念尚未普及，但无论在正常还是疾病状态下，“肠-肾”之间确实存在密切联系。参照“心肾综合征”[20]和“肝肾综合征”[21]的成熟概念，我们认为，“肠肾综合征”应是肠道和肾脏中一个器官发生改变时对另一个器官产生不利影响，并能互为因果引起和(或)相互加重。因“肠肾综合征”尚为首次提出，其发病机制、临床表现、诊断和治疗尚缺乏系统化、概念化研究探讨。本综述旨在提高肾病学者对肠肾联系的重视；关注CKD时肠道损害；并以肠道为着眼点治疗CKD，为CKD的治疗扩充思路。

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