高截留量血液透析临床应用进展

邬步云 综述 季大玺 审校

高截留量膜是近年来血液透析(HD)领域的重要研究进展之一,其对大分子物质清除具有显著优势,因此，临床使用逐渐增多。本文就高截留量膜的定义、理论基础及近期高截留量血液透析(HCO-HD)相关技术和其临床应用作一简述。

定 义

高截留量膜，也称为超高通量膜或大孔径膜,通常指膜孔径8～10 nm的透析膜,是高通量膜孔径(3～6 nm)的2～3倍,血浆分离器膜孔径(0.2 μm)的1/20[1]。体外实验中，分子截留量约为100 kD(60～150 kD),血液中约为50～60 kD(40～100 kD)[1,2]。高截留量膜材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯酮、聚砜、三醋酸纤维素等。受制膜技术限制,膜孔径可能大小不一,部分膜孔径偏大,少量白蛋白(65 kD)也会漏出,称为尾巴效应。因此评价HCO滤器性能,主要依据其对一些大分子毒素的清除率及白蛋白丢失率。

理论基础

高通量膜[β2微球蛋白(β2-MG)清除率>20 ml/min,超滤系数>15 ml/(mmHg·h)；体外和血液中分子截留量分别为30～40 kD和15～20 kD]的问世,增加了HD对中分子毒素及小分子蛋白毒素的清除率(如β2-MG),并改善相关并发症,提高合并糖尿病、低蛋白血症及透析龄较长(>3.7年)的尿毒症患者生存率[3,4]。深入研究发现,许多具有重要病理生理意义的中大分子毒素(如大分子尿毒症毒素、肌红蛋白、游离轻链等)不能被高通量膜清除。因而,提高滤器的截留分子量,进一步增加对中、大分子物质的清除,已成为临床迫切需要。

高截留量膜的问世,旨在增加分子量介于β2-MG和白蛋白之间(15～60 kD)的大分子毒素的清除。目前临床应用最为广泛的HCO 1100透析器(Gambro),其设计孔径8 nm,膜面积1.1m2,体外超滤系数36 ml/(mmHg·h),对β2-MG、肌红蛋白和白蛋白的筛选系数分别为1.0、0.9和0.1。HCO 2100透析器(Gambro)已应用于临床,膜面积2.1m2,体外超滤系数52 ml/(mmHg·h),对菊粉、肌红蛋白和白蛋白的筛选系数分别为1.0、0.95和0.2,在血流量250 ml/min、透析液流量500 ml/min时对κ和λ型游离轻链的清除率分别为38 ml/min和33 ml/min。体外实验血流量200 ml/min、透析液流量500 ml/min时,前4h白蛋白共丢失<28g,4h后共丢失7g。

与高通量膜相比,高截留量膜大分子毒素清除增加,但白蛋白丢失量也增加,由于膜面积较小,尿素清除率有所降低。2008年，Pellicano等[5]研究发现,与传统高通量膜(FX-60)相比,高截留量膜(FX-E)β2-MG清除率提高4.8%,但白蛋白丢失增加1.52 g/次。2009年，Lee等[6]报告,与高通量膜(Polyflux11-S)相比,高截留量膜(HCO 1100)的β2-MG清除率显著提高(62.3%vs51.0%；P<0.001),白蛋白下降明显(从36 g/L降至29.5 g/L,P=0.018),尿素下降率降低(64.8%vs71.5%；P<0.001)。

白蛋白丢失是高截留量透析最重要的不良反应,每次透析丢失6～10g,短期治疗者大多可以耐受,或者每次透析后补充10g白蛋白。其次是透析液内毒素反渗或反超滤,高截留量膜相比高通量膜孔径更大,理论上反渗或反超滤更大,因而临床上开展HCO-HD相关技术,应使用超纯透析液或置换液(细菌<0.1 CFU/ml,内毒素<0.03 IU/ml),降低炎症反应与并发症的发生率。现有的研究尚未报道HCO-HD导致过敏、发热、溶血等严重不良反应,因而HCO-HD在临床上是相对安全的。

临床应用

高截留量膜最初用于清除脓毒症细胞因子,但疗效目前只在骨髓瘤管型肾病得到证实,而其在脓毒症、横纹肌溶解治疗中尚处于临床试验阶段,将来有望应用于尿毒症患者的维持性HD。

高截留量膜在临床多采用HCO-HD模式,其优点是技术简单、清除率高、白蛋白丢失少。如果需达到更高的清除率,可采用高截留量血液滤过(HCO-HF)或高截留量血液透析滤过(HCO-HDF)模式,但白蛋白丢失更多。需要连续性清除时,可采用高截留量连续性静-静脉血液透析(HCO-CVVHD)的模式。

多发性骨髓瘤管型肾病急性肾损伤(AKI)是多发性骨髓瘤(MM)最常见和严重的并发症之一。50%的患者诊断MM时即伴AKI,10%的患者需要肾脏替代治疗。需要肾脏替代治疗者通常预后不良,>80%的患者最终进入维持性透析,预期生存时间仅为6月。单克隆免疫球蛋白游离轻链(FLC)形成管型是导致MM肾损害的常见原因,造成小管间质损害,称为管型肾病。FLC有两种亚型：κ型在血清中以单体(22.5 kD)形式存在,λ型在血清中以二聚体(45 kD)形式存在。降低血清FLC浓度可以减轻其肾损害,促进肾功能恢复。

血浆置换(PE)是清除血清FLC的传统方法,但其疗效仍有争议。1988年，Zucchelli等[7]报告PE治疗MM导致的管型肾病有效,而随后的Johnson等[8]和Clark等[9]的两项随机对照研究(RCT)并未显示其有效性。2008年，Leung等[10]回顾性分析40例MM患者，发现PE对确诊的管型肾病有效,但在未区分的急性肾功能衰竭中无效。PE的疗效仍需大型、严格设计的RCT来验证。

数学模型和体内研究表明80%的FLC分布在血管外,因而PE清除FLC的能力可能有限[11]。体外和体内试验均显示HCO-HD能有效清除FLC,即使治疗时间延至8h,清除率仍然可观。而血液中FLC游离轻链浓度下降,与患者肾功能恢复是相关的。数学模型显示,若化疗无效,仅使用HCO-HD并不能显著降低血液FLC浓度[11]。既往常用化疗方案包括沙利度胺和地塞米松,蛋白酶抑制剂硼替佐米的问世,加速了FLC下降速率,可促进肾功能恢复。Hutchison等[12]近期报告了67例继发于MM的AKI患者,经HCO-HD和化疗后,63%患者最终摆脱透析。由于早期积极有效的化疗联合HCO-HD可显著改善骨髓瘤管型肾病患者肾功能及预后,使得骨髓瘤管型肾病成一种肾脏急症,有学者建议对所有严重AKI患者进行FLC筛查,以早期发现骨髓瘤管型肾病患者,从而避免诊断及治疗的延误。

HCO滤器价格高昂,限制其临床广泛使用。有学者通过成本-效应分析发现[13],HCO-HD联合化疗组花费24 845英镑,生存33.9月；而标准HD组花费31 345英镑,生存19.9月。因而,联合HCO-HD和化疗治疗骨髓瘤管型肾病增加了患者的生存率,减少了患者的医疗费用。

正在开展的EuLITE(欧洲延长透析清除FLC)[14]和MYRE(骨髓瘤管型肾病的最优治疗策略)[15]两项大型的RCT,均在硼替佐米治疗基础上,观察HCO-HD治疗骨髓瘤管型肾病的效能,主要终点为摆脱透析,其结果令人期待。

脓毒症脓毒症合并AKI的死亡率高达60%,而基于脓毒症是免疫功能紊乱等发病机制的理解,理论上可通过清除血液中细胞因子等炎症介质的方法来治疗脓毒症,但是大多数炎症介质分子量超过高通量膜的截留分子量,无法达到满意的清除,因此发展高截留量膜持续清除炎症介质来治疗脓毒症。

传统的高通量膜对白细胞介素6(IL-6)、IL-8的筛选系数为5%～20%[2],高截留量膜对细胞因子的筛选系数明显增大。2002年，Uchino等[16]报告了体外试验一种截留量60 kD的膜对细胞因子的筛选系数,其中IL-1β(62%)、IL-6(54%)、IL-10(67%)的筛选系数较大,而IL-8(24%)和肿瘤坏死因子(TNF，32%)较小,均显著高于高通量膜。2003年，Morgera等[17]报告一种分子截留量150 kD的膜,其IL-6筛选系数为50%～109%,TNF为43%～84%。可见,相比传统的高通量膜,高截留量膜其细胞因子筛选系数增加3～4倍。2003年，Morgera等[18，19]报道HCO-HF可以提高外周单核细胞功能,增加多形核中性粒细胞吞噬功能,有助于免疫功能重建。但是后续未见进一步报道。

使用高截留量膜治疗脓毒症的临床疗效目前尚无定论。2006年，Morgera等[20]报告与常规截留量膜(35 kD)治疗脓毒性AKI相比,HCO(60 kD)组去甲肾上腺素剂量显著减低(P<0.05),IL-6和IL-Ra的清除率增加10倍(P<0.01)。后续的高截留量脓毒症研究(HICOSS)显示HCO-CVVHD组与常规组治疗脓毒性休克患者的28天死亡率及升压药使用、机械通气的持续时间、ICU时间无显著区别[21]。今年德国开始了HCO-HD治疗心脏手术后SIRS患者(HICOSIRS)研究,比较HCO-CVVH与标准药物或CRRT相比,对IL-6/IL-10比例和临床指标等的影响[22]。

近期,人们发现高截留量膜可清除高迁移率族蛋白1[HMGB1(30 kD)][2],筛选系数为12.2%～15%,而高通量膜的筛选系数仅为1.2%。虽然高截留量对HMGB-1的清除率相对较低(2 L/h的清除率为4.1 ml/min),但是HMGB-1(半衰期>6h)长于其他细胞因子(5～10 min),这种持续的较低的清除仍可影响其体内水平。后续研究需要证实高截留量膜是否能降低血浆HMGB-1浓度并改善临床预后。

横纹肌溶解综合征AKI是横纹肌溶解的常见并发症,与坏死肌肉细胞释放的游离肌红蛋白(17.8 kD)相关,经肾小球滤过后直接对肾小管产生毒性作用或与TH蛋白形成管型造成肾损害。

虽然横纹肌溶解相关的AKI具有可逆性,但与住院时间延长和生存率降低相关,死亡率高达59%,而不伴AKI者死亡率仅22%。因此,现行研究的焦点不是AKI的治疗,而是AKI的预防。除了碱化尿液,清除肌红蛋白理论上能更好预防AKI。高通量膜能部分清除肌红蛋白,但肌红蛋白是非球形、带电荷的分子,其半径较预期更大,因而弥散系数极低[23],即使在对流模式中筛选系数亦小于0.1,基本无法清除。PE也曾用于清除肌红蛋白,因置换量远远低于肌红蛋白分布容积,清除率并不理想。

HCO-HF能有效清除肌红蛋白,但尚无大型RCT发表。2005年，Naka等[24]报告高截留量膜超滤液肌红蛋白浓度为传统膜的5倍以上,肌红蛋白筛选系数可达0.7,每日可清除肌红蛋白4.4～5.1g。为验证HCO-CVVHD是否可以预防横纹肌溶解导致的AKI的发生,2011年开始了通过高截留量CVVHD清除肌红蛋白的研究,以观察与传统CVVH相比,HCO-CVVHD对肌红蛋白>15 000 U/L的横纹肌溶解患者,能否有效降低肌红蛋白血浆浓度[25]。

尿毒症常规HD能有效清除小分子水溶性毒素和部分中分子毒素,但越来越多的证据表明,部分难以清除的中大分子毒素和蛋白结合毒素具有致病作用,导致尿毒症患者微炎症状态和内皮细胞损伤。而HCO-HD理论上可增加这些尿毒症毒素的清除,改善微炎症状态和内皮损伤。

但临床长期使用HCO-HD的益处尚未证实。2009年在德国开始的HCO-HD减少慢性炎症研究[26],比较HCO-HD组和常规高通量透析组患者血浆C反应蛋白水平和循环CD14+/CD16+单核细胞计数,以及血清白蛋白的丢失,但结果尚未发表。2012年德国开始了另一项类似研究[27],主要临床终点为单核细胞CD162表达。同年意大利开展了使用HCO-HD改善合并慢性炎症的HD患者促红细胞生成素(EPO)抵抗(CIEPO-PILOT)的研究,其主要临床终点是EPO抵抗指数[28]。而关于HCO-HD对患者心功能的影响也正有研究进行。2011年，德国进行的HCO 1100对心血管功能的影响研究,比较了HCO-HD前后及6周后高氧化学反射敏感性和流量介导内皮舒张两个指标[29]。另外一个临床研究是HCO-HD治疗尿毒症合并高级心脏AL型淀粉样变的研究,主要临床终点为合并高级心脏AL型淀粉样变的尿毒症患者6月生存率[30]。

由于HCO-HD在增加致病物质清除的同时,也增加生理物质的丢失(如白蛋白等),因此未来HCO-HD能否在临床上广泛使用主要取决于如何权衡利弊。已有一些小样本临床试验正试图回答该问题,在这些研究的基础上,未来还需要大型的RCT加以证实。提高制膜技术使膜孔径分布更均一,在保证致病性物质清除的同时,减少漏白蛋白膜孔的存在，这将是HCO滤器研究的关键。

小结：HCO-HD是近年来出现的新型血液净化治疗方式,其用于治疗骨髓瘤管型肾病的临床证据不断增加,其临床使用将会逐渐增多。而其在严重脓毒症、横纹肌溶解综合征中的应用,目前还处于在临床试验阶段,其临床疗效需要严格的RCT来验证。如果高截留量膜膜孔径有着更严格的分子界限大小,且证实HCO-HD有利于尿毒症患者长期预后,HCO-HD就有望应用尿毒症患者,用以清除更大的大分子毒素。

1 Haase M,Bellomo R,Morger S,et al.High cut-off point membranes in septic acute renal failure:a systematic review.Int J Artif Organs,2007,30(12):1031-1041.

2 Naka T,Haase M,Bellomo R,et al.‘Super high-flux’ or ‘high cut-off’ Hemofiltration and hemodialysis.Contri Nephrol,2010;166:181-189.

3 Eknoyan G,Beck GJ,Cheung AK,et al.Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis.N Engl J Med,2002;347(25):2010-2019.

4 Locatelli F,Martin-Malo A,Hannedouche T,et al.Effect of membrane permeability on survival of hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol,2009,20(3):645-654.

5 Pellicano R,Polkinghorne KR,Kerr PG,et al.Reduction in beta2-microglobulin with super-flux versus high-flux dialysis membranes:results of a 6-week,randomized,double-blind,crossover trial.Am J Kidney Dis,2008,52(1):93-101.

6 Lee D,Haase M,Haase-Fielitz A,et al.A pilot,randomized,double-blind,cross-over study of high cut-off versus high-flux dialysis membranes.Blood Purif,2009,28(4):365-372.

7 Zucchelli P,Pasquali S,Cagnoli L,et al.Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma.Kidney Int,1988,33(6):1175-1180.

8 Johnson WJ,Kyle RA,Pineda AA,et al.Treatment of renal failure associated with multiple myeloma.Plasmapheresis,hemodialysis,and chemotherapy.Arch Intern Med,1990,150(4):863-869.

9 Clark WF,Stewart AK,Rock GA,et al.Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure:a randomized,controlled trial.Ann Intern Med,2005,143(11):777-784.

10 Leung N,Gertz MA,Zeldenrust SR,et al.Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains.Kidney Int,2008,73(11):1282-1288.

11 Evans ND，Hattersley J，Hutchison CA，et al.Modelling of hemodialysis in limiting serum free light chains in patients with renal failure.In Proceedings of the 6th IFAC Symposiumon Modelling and Control of Biomedical Systems，2006.http://www.ifac-papersonline.net/Detailed/29839.html

12 Hutchison CA,Heyne N,Airia P,et al.Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cut-off haemodialysis.Nephrol Dial Transplant,2012 [Epub ahead of print]

13 Grima DT,Airia P,Attard C,et al.Modelled cost-effectiveness of high cut-off haemodialysis compared to standard haemodialysis in the management of myeloma kidney.Curr Med Res Opin,2011,27(2):383-391.

14 Hutchison CA,Cook M,Heyne N,et al.European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy (EuLITE):A randomised control trial.Trials,2008,9:55.

15 Franck B，Jean-Paul F.Studies in Patients With Multiple Myeloma and Renal Failure Due to Myeloma Cast Nephropathy (MYRE).clinical trial.gov ID NCT01208818.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01208818?term=01208818&rank=1

16 Uchino S,Bellomo R,Goldsmith D,et al.Cytokine removal with a large pore cellulose triacetate filter:an ex vivo study.Int J Artif Organs,2002,25(1):27-32.

17 Morgera S,Klonower D,Rocktaschel J,et al.TNF-α elimination with high cut-off haemofilters:a feasible clinical modality for septic patients?Nephrol Dial Transplant,2003,18(7):1361-1369.

18 Morgera S,Haase M,Rocktaschel J,et al.High permeability haemofiltration improves peripheral blood mononuclear cell proliferation in septic patients with acute renal failure.Nephrol Dial Transplant,2003,18(2):2570-2576.

19 Morgera S,Haase M,Rocktaschel J,et al:Intermittent high-permeability hemofiltration modulates inflammatory response in septic patients with multiorgan failure.Nephron Clin Pract,2003,94(3):c75-c80.

20 Morgera S,Haase M,Kuss T,et al.Pilot study on the effects of high cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure.Crit Care Med,2006,34(8):2099-2104.

21 Honore PM,Clark W.Novel therapeutical concepts for extracorporeal treatment of hyperinflammation and sepsis:immunomodulation.approach with a novel high Cut-OFF membrane:the SepteX membrane.Proceedings of the 10th WFSCICCM，Florence，2009：S10-S12(abst)

22 Heringlake M.High Cut Off Dialysis in Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients After Cardiac Surgery (HICOSIRS).clinical trial.Gov ID NCT01579396.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01579396?term=01579396&rank=1

23 Ronco C.Extracorporeal therapies in acute rhabdomyolysis and myoglobin clearance.Critical Care,2005,9(2):141-142.

24 Naka T,Jones D,Baldwin I,et al.Myoglobin clearance by super high-flux hemofiltration in a case of severe rhabdomyolysis:a case report.Crit Care,2005,9(2):R90-R95.

25 Gambro Dialysatoren GmbH.Myoglobin Removal by High Cut-off CVVHD(HicoRhabdo).clinical trial.Gov ID NCT01467180.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01467180?term=01467180&rank=1

26 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg.High-cutoff Hemodialyzer to Reduce Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients (HCO1100).clinical trial.Gov ID NCT01579396.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01579396?term=01579396&rank=1

27 Girndt M，Schindler R.Permeability Enhancement to Reduce Chronic Inflammation (PERCI).clinical trial.Gov ID NCT01582893.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01582893?term=01582893&rank=1

28 Teatini U.Improvement of EPO-resistance in HD Patients With Chronic Inflammation by High Cut-off Hemodialysis-Pilot Study (CIEPO-PILOT).clinical trial.Gov ID NCT01526798.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01526798?term=01526798&rank=1

29 Floege J.Effect of HCO1100 on Cardiovascular Function (HicoCARD).clinical trial.Gov ID NCT01363921.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01363921?term=01363921&rank=1

30 IRCCS Policlinico S.Matteo.High Cut-off Hemodialysis in Patients With Advanced Cardiac AL Amyloidosis and End Stage Renal Disease (DIACAL).clinical trial.Gov ID NCT01531751.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01531751?term=01531751&rank=1