感染因素与儿童期哮喘的关系研究进展

天津市北辰医院（300400）张晓华

喘息性疾病是婴幼儿期最常见的呼吸道疾病之一，但喘息的发生机制仍然存在较大争议。从20世纪70年代起，人们就认识到呼吸道病毒感染与哮喘的发生发展密切相关，病毒感染尤其是RSV和RV与喘息发作、特应质及哮喘间关系密切，尤其感染的时机问题，即在婴幼儿时期的病毒感染特别容易引起后期哮喘的发生，而且这种效应可以持续十余年。

病毒感染尤其是RSV和RV与喘息发作、特应质及哮喘间关系密切，而且这种效应可以持续十余年。目前认为，病毒感染后可以在气道损伤、特应质和基因表达三个方面导致哮喘的发生。近年来发现，细菌在呼吸道的定植或感染可能导致甚至加重喘息的发作，以致患儿后期发生反复喘息并最终发展成为哮喘。哮喘患儿的气道中存在不同程度的炎症反应，导致喘息反复发作，尤其对于口服或者吸入激素无效的喘息患儿气道炎症更重。细菌在气道的定植/感染被证实会影响强度高反应性的形成及过敏性疾病的发生，其在支气管哮喘转归中具体起何作用依赖于细菌抗原的数量和作用时间。临床观察与研究发现，肺炎支原体感染不但引起呼吸系统炎症，且与哮喘密切相关。MP感染可能是哮喘患儿反复喘息的因素之一。MP诱发或引起哮喘的可能机制：①MP的直接损伤作用；②IgE介导的免疫反应；③细胞因子和炎性介质。现将上述感染因素与哮喘的关系的研究做一综述。

1 病毒感染与哮喘的关系

1.1 呼吸道病毒感染与哮喘发生的流行病学研究 可引起婴幼儿喘息症状的呼吸道病毒种类很多，包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、鼻病毒（rhinovirus，RV）、腺病毒、流感病毒、副流感病毒和肠病毒等[1]。人们一直认为，RSV与哮喘关系最为密切，而RV则是近年来采用分子诊断方法确认的、与哮喘密切相关的病原体。有研究组研究了1200名婴儿，这些婴儿一出生即被入组，主要研究在3岁以内发生RSV相关的下呼吸道感染和特应质与儿童期发生哮喘的关系。通过多年随访结果显示：到11岁时，婴幼儿时期发生RSV感染与儿童期出现喘息症状间存在高度相关性[2]。

研究发现，婴幼儿期有呼吸道RV感染且出现临床症状的患儿，学龄前期更容易出现喘息或哮喘。Hyvarinen等对85例儿童11年的前瞻性研究发现[3]，生后2岁以内有RV感染喘息史的儿童与无RV感染喘息史者相比，青少年期喘息发生率提高10倍，提示早期的RV感染可能是儿童哮喘的启动因素。但近年来，更多的研究发现，RV感染与儿童期哮喘急性发作和加重密切相关：80%～85%儿童和50%成年人哮喘发作是由RV感染所致[4]。Sears等研究发现[5]，每年9月份北美各医院急诊及住院的儿童哮喘患者人数显著增加，而RV感染是其中的重要原因。因此，病毒感染尤其是RSV和RV与喘息发作、特应质及哮喘间关系密切，尤其感染的时机问题，即在婴幼儿时期的病毒感染特别容易引起后期哮喘的发生，而且这种效应可以持续十余年。

1.2 病毒感染与哮喘发生的病理机制 哮喘可以在一生中任何时候发病，不过驱动哮喘发病的最大影响因素却是发生在生命早期[6]。哮喘的发生经历致敏、急性炎症和慢性反复发作三个阶段。目前认为，病毒感染后可以在气道损伤、特应质和基因表达三个方面导致哮喘的发生。

在哮喘的发病机制中，气道上皮的损伤和重构占有中心地位[7]，而呼吸道病毒感染中，气道上皮细胞是病毒攻击的对象。RV主要与下呼吸道上皮细胞表面的细胞间黏附因子-1（ICAM-1）结合后进入细胞。在哮喘急性期，呼吸道上皮细胞表面ICAM-1表达上调90%，有利于感染的蔓延。此外，哮喘患儿的气道上皮细胞分泌β或γ干扰素（IFN）水平的能力下降，因此，不利于病毒感染的有效控制。过敏体质会导致病毒感染时Th1型反应不足、病毒不能被及时清除，而导致局部气道上皮严重损伤和不能正确修复，成为哮喘发生的病理基础[8][9][10]。因病毒感染不只是造成气道上皮细胞的损伤，还可能使免疫反应向Th2方向倾斜，且反复的病毒感染可以改变气道局部微环境。

哮喘是一种过敏性疾病，过敏体质的发生除与遗传因素相关外，后天环境的刺激也会导致过敏的发生。20世纪70年代即发现病毒感染导致血清IgE升高，这些IgE可以是病毒特异性的，也可以是非特异性的。有研究发现，严重的RSV气管炎婴儿气道中，有大量中性粒细胞分泌的Th2型细胞因子IL-9，这可能是RSV感染后变应性症状持续存在的机制之一。RSV感染婴儿Th2型反应嗜酸性粒细胞增多，活性增强。近来提出的表观遗传学观点认为，在遗传基因正常的情况下，环境因素会改变基因表达水平，从而导致免疫系统倾向性分化。基因表达水平改变主要是由于启动子CpG区域发生甲基化或者组蛋白的共价修饰使染色体结构改变，从而使基因组和转录因子的亲和力发生改变，此外，翻译后修饰作用和mRNA也会导致表达水平的变化。这些变化主要发生在怀孕期胚胎细胞和生命早期干细胞以及其他保留有分化功能的细胞群中，并能够被子代细胞所继承[11][12][13][14]。研究发现，基因因素对早期病毒感染后变应性哮喘的易患性起重要作用。Siegle等通过建立婴儿期肺炎病毒感染小鼠模型[15]，第一次为早期病毒感染和过敏原长期慢性刺激的相互作用与哮喘表型之间的关系提供了直接的实验室证据。

2 细菌定植/感染在哮喘中的作用

2.1 细菌定植与婴幼儿喘息的相关性 Hans Bisgaard等发现，在无临床症状新生儿中[16]，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫兰菌等细菌或者超过一种类型的多种细菌在其呼吸道定植，增加了患儿发展为首次喘息、持续性喘息、喘息急性加重以及需要住院治疗的喘息性疾病等的风险，并最终在5岁时发展为哮喘。另一项研究同样显示，新生儿分娩时的宫内特殊细菌感染会增加其后期发生哮喘的风险。这项结果支持细菌在气道的早期定植/感染会增加儿童在其成长过程中，发生哮喘或其他过敏性疾病的风险这一假说[17]。此外，对于益生菌的研究结果似乎显示其对支气管哮喘等过敏性疾病的缓解有一定作用，但近年国外研究多显示这种作用并不明显，仍有待更多的试验结果证实[18]。这些结果不仅为哮喘的治疗提出了另一条可能的途径，也对细菌定植/感染诱发或加重喘息发生的说法提出了质疑：细菌的定植/感染可能与喘息的发生和加重无明显关系，甚至有益于喘息性疾病的转归[19]。

2.2 细菌感染与气道炎症的关系 哮喘患儿的气道中存在不同程度的炎症反应，同时导致喘息反复发作，尤其对于口服或者吸入激素无效的喘息患儿气道炎症更重。气道中存在与炎症介质和炎症细胞密切相关的一种物质即内毒素（LPS）。LPS可以直接诱导各种炎症介质和炎症细胞释放和聚集，在内毒素刺激下，外周血中的白细胞介素-6及C反应蛋白等炎症因子明显升高[20]。 检测严重哮喘或者持续喘息患儿的肺泡灌洗液发现，LPS处于相当高的水平，同时还发现，LPS的含量与灌洗液中中性粒细胞水平呈显著的正相关关系。在除外外界环境中LPS污染的情况下，提示存在革兰阴性杆菌在气道的大量定植或感染，并且释放高浓度的LPS，从而引起或加重中性粒细胞炎症，最终可能导致婴幼儿哮喘及重症喘息的发生[21]。与此同时，LPS刺激后气道炎症的产生情况还与机体自身特异敏感性有关。

2.3 细菌在哮喘疾病中的可能作用机制细菌在气道的定植/感染被证实，会影响强度高反应性的形成及过敏性疾病的发生。Park等研究发现，LPS的刺激会增加婴幼儿发生哮喘的风险。对于已经存在过敏或者喘息的婴幼儿，则会增加其在未来一年发生持续性喘息的机会。但在农场生活的儿童相较于未在农场生活的同龄儿，其发生花粉热等过敏性疾病的概率要小得多。产生上述矛盾结果的原因可能在于机体接触LPS水平的差异。早期足量LPS的感染也许为防止过敏性疾病的发生提供保护作用，而后期的大量刺激则可能会起到相反的效果，而这种不同效应的具体机制可能与Th1/Th2免疫反应有关。如果早期感染引起Th1免疫反应而尚未导致Th2免疫反应，就会对气道起保护作用，减弱炎症反应；若细菌抗原的刺激引起Th2免疫反应则会促进过敏反应及炎症反应。因此，早期暴露在致敏性环境中可能会减少过敏性疾病的发生率，但若已经致敏后再暴露在大量LPS的环境中则会加重呼吸道炎症反应

[22]。因此，细菌在气道的定植/感染在支气管哮喘转归中具体起何作用，依赖于细菌抗原的数量和作用时间。

3 肺炎支原体感染与哮喘的关系

3.1 肺炎支原体（MP）感染与哮喘的相关性 最近的一份研究显示，中重度哮喘患儿经血清MP-IgM测定22%为阳性，而健康对照组仅4%为阳性，在哮喘急性发作的患儿中38%为阳性[23]。Nisar等认为[24]，哮喘急性发作者中3.3%～50%与MP感染有关。在我国台湾，Ou CY等对急诊室就诊的哮喘患儿行MP抗体测定，哮喘恶化患儿中MP感染率为23%，在首次发作哮喘中为45%，而对照组即近6个月无急性发作的哮喘患儿仅为7%，这些研究都显示，MP在哮喘急性发作中起一定作用，尤其是对首次发作哮喘的患儿[25]。此外，首次哮喘发作的患儿MP阳性者57%发生反复，尤其是那些没有很好治疗的患儿。而其他病原体感染的只有27%发生反复，故推测MP感染可能是哮喘患儿反复喘息的因素之一。

3.2 MP诱发或引起哮喘的可能机制

3.2.1 MP的直接损伤作用 在感染早期，MP依靠它顶端的特殊结构黏附于呼吸道黏膜上皮细胞表面，通过不同机制引起细胞损伤。同时，MP还分泌细胞毒素直接损伤细胞及诱导细胞凋亡。已有研究表明，MP初次感染后可以在呼吸道持续存在数月，从而刺激气道上皮产生慢性炎症，成为产生气道高反应性的组织学基础[26]。

3.2.2 IgE介导的免疫反应 MP感染可导致血清中总IgE水平升高及特异的MP-IgE阳性。MP作为一种特异性抗原，可通过刺激机体产生特异性IgE，高水平的IgE抗体与嗜酸细胞、肥大细胞表面上的IgE受体结合使其致敏，当感染持续存在或再次感染时，致敏细胞就脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎性介质，引起呼吸道平滑肌收缩、血管通透性增加的速发型变态反应，因此，MP既是病原体又是变应原。

3.2.3 细胞因子和炎性介质 MP感染后可引起多种炎性细胞聚集并释放多种细胞因子、炎性介质及生长因子，参与免疫应答以引起气道高反应性和慢性炎症，同时有可能进一步发展为哮喘。