如何开展2010版药品GMP认证现场检查

北京市药品监督管理局药品认证管理中心（100053）李卫华

1 质量管理体系的检查

新版药品GMP基于质量风险管理的原则贯穿于产品生产周期中[1]。质量控制与质量保证等质量体系有效性方面，体现在对质量保证体系构成要素理解不清楚，把握不准确，使用不熟练等。特别是对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施（CAPA）方面，存在程序制定不够完善，或未按制定的程序要求完成相应工作的情况；对趋势分析、警戒线、纠偏线、年度产品质量回顾分析等新概念的应用较为机械，未与自己的实际情况结合起来；对质量风险管理的使用尚处于初期，未完全与自己已有的经验及产品或生产的实际情况结合。反映出目前企业尚未完全将药品GMP的精髓有机地融入到其质量体系管理的各个环节中，产品质量的风险管理还未得到有效贯彻。

1.1质量控制实验室检查 实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。

1.1.1检验用仪器、设备应与企业生产的品种相适应 现场检查应关注检验仪器、设备是否按操作规程和校准计划定期校准和检查、是否有记录、是否有合格标识。校准记录内容是否符合要求。仪器、设备和日志内容是否包括使用、清洁维护和编修情况、日期、时间、检验的药品名称、规格和批号。

1.1.2试剂、试液和滴定液的管理 实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。配制的试剂、试液和滴定液应有配制记录。标签上应标明名称、贮存条件以及配制人和配制日期，滴定液还需要标明浓度、校正因子及标定条件。应规定合理的有效期并按规定的条件贮存。

1.1.3标准品或对照品的管理[2]实验室应有标准品/对照品的管理规程，规定其接收、标识、贮存、处置、分发等流程，是否按照规定的条件贮存和使用。企业自制的工作标准品或对照品，是否按照经批准的操作规程制备、鉴别、检验、批准和贮存，是否用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，标化的过程和结果应当有相应的记录。

1.1.4培养基和检定菌地管理 配制的培养基是否进行了适用性检查，并有相关记录。培养基使用是否有记录；检定菌是否有保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；检定菌的标识是否包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人，是否按照规定的条件贮存。

1.1.5检验结果超标的调查 是否建立了检验结果超标调查的操作规程，出现OOS结果后，是否查看相应的记录。

1.1.6留样要有代表性，每批均应留样成品为市售包装，原料可采用模拟包装。留样是否有记录、留样量是否符合要求。

1.2持续稳定性考察 由于产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量。现场检查时应关注考察的对象、时间、频次、方案、报告。

1.3变更控制是保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保质量安全有效，并且符合注册标准，所有变更应能有效追溯。现场检查关注变更控制的操作规程和记录。

1.4偏差管理是对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量偏差进行的处理程序。是否建立了偏差处理操作规程，包括偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施。查看相应的偏差处理记录。

1.5纠正措施与预防措施 纠正措施：消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动。预防措施：消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动。查看相应的记录。

1.6产品质量回顾是对产品生产过程的原辅料、关键工艺控制参数、产品的关键质量检测指标、偏差及变更、产品稳定性情况、管理及变更等情况进行阶段性的回顾总结。有力于质量的风险控制、质量的持续改进和提高。现场检查关注企业是否有文件规定了产品质量回顾的相关内容；是否按时进行了所生产产品的质量回顾；产品质量回顾是否有相关记录和报告；所有记录和报告是否真实，与实际相符。

2 机构与人员的检查

企业应建立与生产规模、人员素质、管理方式相适应的组织机构，并赋予各岗位有适当的职权，这样质量管理体系和药品生产管理活动才能正常运行。

2.1质量管理体系的建立情况 对照组织机构图，通过跟企业各级人员交谈，通过对运行记录的审核检查，了解企业的实际运作管理模式是否与组织机构设置一致。

2.2有足够数量、适当资质及实践经验的人员 关键人员（企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人）要求为全职人员。

2.3岗位职责 每个岗位应有书面的工作职责，岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定，个人承担的职责不应当过多。

2.4相关人员必须经过相应的培训及考核，现场检查时需对培训形式、培训内容、培训记录的归档情况以及培训的有效性评价做重点关注。通过人员面谈、以及现场考察操作等方式，综合评估人员培训的效果。

2.5人员卫生 卫生操作规程的制定是否具有科学性、可操作性，能不能达到防止、降低污染的目的。企业是否建立健康档案。直接接触产品的生产人员是否规定定期（一年）进行体检。体检内容是否包括传染病指示项目、皮肤检查，从事灯检的人员是否包括视力、色盲等项目检查。

3 厂房设施与设备的检查

厂房设施与设备必须符合药品生产要求，以便于清洁、操作和维护、必要时进行的消毒或灭菌。

3.1空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

3.2制水系统及其验证 ①纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；②注射用水制备、储存、分配、使用方式；③分配系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

3.3压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其验证情况。

3.4无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产时，产品批号划分及防止混淆的措施。

3.5灭菌设备容量与生产规模匹配程度；灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、F0值、压力控制及记录。不同时间、不同灭菌设备产品批号划分及灭菌前后防止混淆措施。

4 物料

物料质量是产品质量的先决条件和基础。药品生产是将物料加工转换成产品的一系列实现过程，包括从物料供应商的选择、物料的购入、接收、储存、取样、称量、发放和使用（生产）的过程。企业应制订物料管理的相关流程，做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，应始终保持仓储分区明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料从输入到输出的整个过程。

4.1物料供应商的确定及变更是否进行了评估、是否经质量管理部门批准。仓储部门是否有经质量管理部门批准的合格供应商清单。企业应从合法渠道采购物料，渠道相对固定，现场可随机抽取几种物料，查其相应付款凭证，核实物料是否从合法渠道购入；企业质量管理部门应会同有关部门对物料供应商的质量体系进行审查及评估，现场随机抽取几种物料，查看供应商的有关资质证明材料和企业的评估报告或审查表，核实质量管理部门是否履行了相关职责。

4.2物料接收、贮存、发放、使用是否有相关的操作规程。物料接收记录内容是否完整、是否按规定存放，有特殊条件要求贮存的物料是否符合规定的条件。待验、合格、不合格物料是否分库（区）存放。固体原料和液体原料是否分开储存。毒性药材、贵细药材是否分别设置专库或专柜存放。需避光贮存的物料是否采取了避光措施；炮制、整理加工的净药材是否使用清洁容器或包装储存，净药材是否与未加工炮制的药材严格分开存放等。

4.3仓库设施主要检查内容有物料仓库是否有防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施，如通风口对外是否有防止昆虫等进入的铁丝网，进入仓库的门前是否有挡鼠板，仓库内是否有粘鼠板、防鼠夹等；仓库内是否有温湿度监控设施，温湿度记录是否及时，对温湿度超出规定范围的是否采取了相应措施；阴凉品库是否有温度控制设施；冷库的容积是否与生产规模相适应；麻醉药品物料的仓库，是否实行双人双锁管理，是否设有监控、报警等设施。

4.4取样是质控过程中重要的一环，若样品无代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。取样环节应包括：取样间的洁净级别是否与生产条件一致；是否对原料、辅料按批取样检验，取样件数、取样量是否合理；取样后的物料包装是否保持严密，能否防止物料被污染；取样量是否能从物料货位卡上反映；被取样的物料包装上是否贴有取样证；物料是否按照有效期或复验期内贮存和使用；贮存期内有特殊情况是否及时复验。

4.5确认每一包装内原辅料正确无误的措施是否有效。

4.6回收是否按预定的操作规程进行，回收后产品生产日期的确定是否按照最早批次产品的生产日期确定。

4.7对返工的产品是否进行了相关的风险评估、是否按预定、经批准的操作规程进行。

5 生产管理

在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。在生产过程应最大限度地减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

5.1生产过程中应采用适当的技术或管理措施避免污染和交叉污染。洁净区内不同产品的生产操作不在同一房间同时或者连续地进行。所有物料、主要生产设备及使用的房间均应有状态标志。

5.2应对进入洁净区的总人数进行控制，并对人员及洁净工作服的卫生状况进行监控。

5.3物料和工器具进入洁净区必须经过相应的净化处理，处理方式应能达到其在洁净区的使用要求。已清洁消毒的工器具应制订使用有效期。

5.4无菌生产区用的消毒剂应进行除菌过滤或通过其他方式达到无菌状态，并规定有效期，所使用的清洁剂和消毒剂不得对产品质量造成影响。非最终灭菌产品的清洁工具应经处理或无菌后再传入无菌操作区，使用完毕后应及时传出。

5.5待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分并有防混淆的措施。

5.6每批生产操作前，应对上次的清场进行确认，生产操作结束后应进行清场。

5.7产品的密封性应经适当的验证。融封的产品（如安瓿瓶）应作100%的检漏试验。

5.8应对无菌生产的关键工序的时限，清洗、灭菌后物料的使用时限在验证的基础上做出规定。

5.9批生产记录应及时、真实、完整，应能反映生产过程控制的关键工艺参数，反映主要的生产操作过程，以便对产品的生产过程进行追溯。原始的灭菌记录或曲线应附在批记录中。

5.10生产过程应符合批准的生产工艺要求，严格按批准的工艺参数组织生产。对检查中发现的问题进行分类，根据企业的实际情况结合判定原则进行评定。

缺陷分为“严重”、“主要”和“一般”。属于下列情形之一的为严重缺陷：①对使用者造成危害或存在健康风险；②与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格；③文件、数据、记录等不真实；④存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行。属于下列情形之一的为主要缺陷：①与药品GMP要求有较大偏离；②不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责；③存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。一般缺陷：不属于严重缺陷和主要缺陷，但偏离药品GMP要求的为一般缺陷。