性早熟和性早熟危险因素研究进展

柯江维综述，段 荣审校

(江西省儿童医院，江西 南昌 330006)

性早熟是指在青春期以前，即与年龄不相应地过早出现第二性征并促进体格发育(身长、体重、骨龄)；女孩在8岁前，男孩在9岁前即出现性发育征象，或女孩在10 周岁以前出现月经可诊断为性早熟，主要表现有生长突增、生殖器官及性征的发育成熟等均比同年龄儿童明显提前[1]。由于性激素提前分泌，性早熟儿童生长速度加快，身体发育和骨骼成熟，骨骺提前闭合，儿童期身材较同龄人高大，但成人后反较同龄人矮小，未治疗的患者最终身高一般为150～155cm。近年来由于种种原因，性早熟的发病率有逐年增高的趋势。据报道全球性早熟发病率约为0.2‰～1/万[2]。复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示，目前上海地区儿童性早熟的患病率为10‰左右，仅次于肥胖症，占小儿内分泌疾病的第2 位[3]。以女孩多见，女：男＝(4～5)：1[4]，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一。根据性早熟的发病机制，性早熟可分为中枢性(又称促性腺激素释放激素依赖性、真性性早熟)、外周性(非促性腺激素释放激素依赖性、假性)和部分性性早熟(不完全性性早熟)。性早熟病因中以特发性性早熟最为多见，80%～90% 女孩为此类，而男孩约为40%。特发性性早熟病因不明，目前研究显示,可能是在环境激素、不良生活习惯、饮食、营养等危险因素的刺激下，下丘脑的神经内分泌调节功能异常，中枢神经的兴奋性因素提前占优势，使下丘脑内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH，导致HPGA 提前启动且功能亢进，性早熟的一系列改变是在神经内分泌系统介导，受促生长轴及促性腺轴的协同调控下发生。下面将性早熟的危险因素作一综述。

1性早熟危险因素

1.1 环境因素

1.1.1 家庭环境 在儿童身体和心理发展过程中，家庭环境对其有着重要意义。(1)主观环境和客观环境家庭环境可分为主观和客观环境，不以人的意志为转移的家庭环境为客观环境,如家庭类型、家庭人数、家庭经济、父母职业、文化程度、家庭居住面积等；人为塑造的家庭环境为主观环境，如父母关系等。家庭结构[5]是指家庭中成员的角色分工。它包括家庭成员的构成及其相互作用、影响的状态,以及由此形成的联系模式。(2)家庭类型 从家庭成员的构成和数量，结合性早熟相关危险因素来看,家庭类型可以分为三类，即核心家庭(父母和未婚子女两代人)、大家庭(一对已婚夫妇、其父母及子女)、再婚(有继父家庭)。家庭结构与儿童的行为发育密切相关,有研究表明，单亲家庭，尤其是缺乏父爱的家庭，比双亲家庭的女童更易发生性早熟、早恋、早孕。由于缺乏父亲的监管，女孩更容易抑郁、自我厌恶、更容易发生冲动性行为，这个理论即为家庭环境决定论。儿童精神病的文献也提示，社会压力确实与青春期的过早出现有关。(3)家庭情感环境 据报道研究显示[6]，家庭情感环境不良、父爱缺失、国际收养儿童中青春期时相较正常儿童提前。据Bogaert[7]研究发现，家庭中父母关系紧张、有继父、家庭变故的女孩，更容易出现性早熟。欧洲几个国家的调查发现，在中枢性性早熟或早发育的儿童中，从发展中国家收养的女童占有很大比例。在比利时[8]，特发性性早熟的发病率约为1/10000，而其中20～25%性早熟患儿为从发展中国家收养儿童。结合该国的其他统计数据，该国从发展中国家收养的儿童性早熟的发病率为0.8%～1.8%。(4)父母职业 在社会中，父母职业是其家庭在社会中地位高低、经济状况、生活质量的一个衡量标准。父母职业不同，影响着对其子女的生理及心理的照顾程度，进而影响到对子女的身心发展。有报道[9]父母职业与他们受教育的程度、经济收入、居住件及对儿童的经济投入密切相关,父母职业可能通过以上素共同影响儿童行为发育。目前尚无父母职业与性早熟相关的流行病学研究。(5)家庭人际关系家庭人际关系是指以婚姻或血缘关系为纽带，家庭成员间的互动或联系。对于青少年而言,对他们心理影响最大的是与自己联系紧密的父母之间的关系,以及自身与父母之间的亲子关系。和谐的家庭关系有利于子女的成长,家庭冲突则会成为孩子心理创伤的背景,还可能导致孩子在神经-心理上的某些病态，研究显示[10，11]HPG轴的启动与心理压力有关，长期暴露于不良的家庭关系中，可能引起孩子心理压力增大，导致神经内分泌系统异常，继而引起性早熟。(6)家庭经济情况与居住面积家庭经济情况及居住面积是否与性早熟有关，目前尚无文献报道。低月收入、居住面积小的家庭可能比普通家庭遭受更大的社会压力，而这种压力也可能影响儿童的神经内分泌系统。

1.1.2 生活环境 特发性性早熟病因不明，有研究认为[1，4]，儿童性早熟是物质生活水平提高后正常的发育现象。因为儿童的生活及营养质量的明显提高，加速了生长发育，生长潜能得到极大的提高。据文献统计分析[4]，现在的儿童青春期发育较上一辈普遍地提高了1～2年，因而性发育也提前。城镇儿童第二性征出现比农村普遍提前，据研究显示[12，13]，城镇儿童比农村儿童更易发生真性性早熟，经济发达地区较欠发达地区儿童更易出现性早熟。性早熟受生活环境因素影响，家庭附近有污染性工厂(如火力发电厂、造纸厂、钢铁厂等)，水源、土壤有激素污染，都可能使接触暴露的儿童更易发生性早熟。如果儿童置身的环境周围，每天都有社会媒体、电影、电视、影碟、报刊、杂志等大众媒体宣传性色内容过多，这可通过视觉系统和听觉系统，刺激儿童神经、心理反射引起内分泌代谢增强，造成人体下丘脑-垂体-性腺轴变化启动的提前，导致儿童性早熟[14]。

1.1.3 大气环境 据Germaine[15]等研究发现，环境内分泌干扰物、体型和肥胖与性早熟有关。两者可以相互作用，影响脂肪代谢，如有机锡化合物和邻苯二甲酸二乙基己基在脂肪组织中作为过氧化物酶体增殖激活的受体激动剂。随着中国工业化的发展，环境污染已成为大中小城市的普遍现象。近年来国内外大量文献研究发现，洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物在自然界产生一系列的环境类激素污染物(环境内分泌干扰物)。这些环境雌激素进入体内后,作用同天然雌激素,极微量就可以干扰体内正常分泌物质的合成、释放、运转、代谢和结合过程,现已证明的环境雌激素约有80余种,分为天然雌激素、植物性雌激素、动物雌激素和人工合成雌激素四大类[16]。与人类日常生活密切相关的食物如豆类、肉类尤其指饲料添加剂喂养的动物、快速催熟的蔬菜、水果,有机氯杀虫剂污染的果蔬等,以及含有雌激素的日用品如消毒剂、洗涤剂中的烷基化苯酚类，制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂-邻苯二甲酸酸类及双酚A等。这些物质每天均大量的排放到环境中。此外，有机氯农药虽然目前已很少使用，但是当时的大量施放，至今在土壤、水及植物中的残留量仍然较高。这些污染物在自然界中其化学结构降解到一定程度后，均被发现具有雌激素样的活性。它们在自然界的浓度虽低，但是相互间的联合协同作用甚强。它们可以通过污染水源、食物或经皮肤吸收，作用于下丘脑-垂体-性腺轴，引起生殖器官、骨骼发育等异常，诱发性早熟[15，17-19]。

1.2 遗传因素 青春期的启动是由遗传因素和环境因素共同控制，一般母亲的初潮年龄与子女的初潮年龄相似，父母发育年龄偏晚则子女发育年龄较同龄儿童晚，调查发现患儿母亲初潮较早的女童，易发生性早熟[20]。父母及兄弟姐妹中有性早熟病史者患病机率可能增高[21]，可能与他们有相同的遗传基因和接触共同的暴露刺激，少数是由于常染色体隐性遗传病引起。对性早熟以及其他行为问题的女孩的回顾性研究发现[22]，她们的父亲雄激素受体上Y 染色体短臂等位基因多呈重复多态性，这些父亲常表现出性行为异常，于是假设这些基因遗传给女儿，使她们也表现异常。ERα 基因Xba Ⅰ位点和ERβ 基因Rsa Ⅰ多态性与女孩性早熟有关[23]，突变基因增加了女孩性早熟的发病风险，Xx和RR 基因型最易患病。据国外研究显示[24]，出生时低于正常体重的儿童，更易出现性早熟。

1.3 饮食因素 食物中雌激素活性物质也是性早熟危险因素之一，据文献报道[12，13，20，25]，含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等食品中，均存在较多的性激素，可引起血液中性激素水平上升，导致假性性早熟。“洋快餐”、饮料、油炸食品、膨化食品、棒冰等含防腐剂、色素的食品等也可导致性早熟。含激素食物如人工饲养的甲鱼、黄鳝、鸡、洋快餐及反季节的水果、蔬菜由于存在激素催熟等因素，儿童服用后可导致性早熟。

1.4 不良的生活习惯因素 不良的生活习惯可能与性早熟的发生相关，如过度的强光刺激会抑制褪黑素分泌，对腺垂体促性腺激素的抑制减弱，诱发性早熟。随着电视、互联网、电影、报刊、杂志等媒体的广泛普及，很多儿童从小就喜爱看电视、迷恋于上网，养成了这种不好的习惯，很早就可以从中见到一些超越其性心理年龄的行为画面，如恋爱、拥抱、触摸、接吻、床上动作等，会不自主地耳懦目染受到潜移默化的影响，思想普遍较其父辈开化早，这些儿童更容易出现性早熟[12，15，20，26]。

1.5 其他因素 经调查发现，有一部分是由于家长的粗心，儿童将避孕药当做糖丸误服导致乳房发育、阴道流血。国外有报道因涂抹了父亲的含睾酮的药膏，而引起性早熟的儿童[27]。随着美白、祛斑等美容化妆品的出现，由于部分不合格的产品中可能含有雌激素类物质，儿童涂抹或接触后也可能出现性早熟[28]。

2 研究意义

特发性性早熟病因不明，目前认为与饮食不当，环境激素增多，不良生活习惯等因素有关。目前国内外缺乏对性早熟危险因素的大规模流行样本调查。由于性早熟将影响儿童自身发育，并可引发一系列心理以及社会经济等问题，表现如下。

2.1 儿童自身发展及心理问题 青春期是儿童生理、心理及社会发展的敏感阶段，精神和情绪的变化伴随整个青春期。这个阶段的儿童开始出现自我价值和自我怀疑，羞耻感和情感脆弱，使任何偏差都可能给患儿带来巨大的焦虑，以及心理的异常[28]。性早熟由于发育年龄提前，发育时的基础身高低于正常儿童，骨成熟加速，骨龄超越实际年龄，骨骺提前愈合而停止生长，可导致终身高低于正常儿童，成年矮身材可影响其参与正常的社会活动，如就业、择偶等，易引致心理问题。性早熟儿童身体的早发育，与同龄正常儿童的“不一样”，易导致他们更容易被同龄儿歧视和排斥，而智力和性心理尚未成熟，易出现焦虑、恐惧、烦躁等心理问题[29]，且人类生长过程各阶段相对衡定，早熟将意味着早衰。

2.2 社会问题 尽管性早熟的儿童身体已经发育，但无与之相适应的社会支持和对儿童相应的教育，因此这部分患儿的心理成熟度与身体发育的不平衡比以往我们任何一代都要多[30]。由于比同龄儿童较早出现性征，如乳房过早发育、月经来潮，导致这些患儿比同龄儿童有更多的焦虑，以及对身体形态的关注，体重和饮食失调发展[31]。身体的发育引起对青春期早期的探索，可能会导致盲目的冒险行为，如吸烟、饮酒、和年长的成年男性交往、过早的性行为。真性性早熟儿童已具备成年人同等的生殖能力，但缺乏成熟的心理，无保护的性行为可能导致早孕，或性传播疾病，给家庭带来巨大的社会心理和精神压力，这些儿童也更容易出现叛逆行为[32]。

2.3 加重家庭社会经济负担 对于确诊为真性性早熟的儿童，绝大部分将采取促性腺激素释放激素类似物 (gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH)治疗，该药物价格昂贵，治疗周期长，给家庭带来沉重的经济负担。目前有报道长期促性腺激素释放激素类似物可能与多囊卵巢综合征有关，而该病对女性最大的影响是将导致不孕。而且，性早熟可能增加其在成年时期患乳腺癌的可能。由于性早熟的发病受多因素影响，尤其可能是不良因素长期的累积效应，因而难以寻找确切病因，进行有效的预防和治疗,因此开展对性早熟流行特征和相关危险因素的研究，掌握性早熟的发生、发展规律及其影响因素,为实施早期干预,防止性早熟的发生，降低性早熟的危害提供科学依据就显得尤为重要。

3 问题和展望

性早熟的病因很多，目前确定的危险因素不多，在国内尚无系统的对性早熟儿童的流行病学调查，多数调查的危险因素有限。性早熟的发生不仅仅与儿童自身、家庭有关，社会环境污染、食品污染也是其发生的高危因素。真性性早熟儿童需使用GnRHa 药物治疗，该药物治疗费用昂贵，且疗程为两年左右，这些都将增加患儿自身和家庭的压力，导致一些社会问题的发生。

因此，性早熟需要社会和政府的共同关注。避免接触危险因素是避免特发性性早熟发生的根本措施。如政府职能部门能将性早熟的治疗列入城镇、农村医保项目，从根本上减轻性早熟家庭的经济负担，必将减轻患儿和家庭由于疾病带来的心理压力；家庭和学校通过对性早熟儿童进行适合其生理和心理特点的心理健康和生殖健康教育，以促进其身心健康发展。父母应主动和儿童交流，及时疏导其害羞、自卑、抑郁等情绪，建立对性发育的正确认识，避免性行为问题的发生。

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