超敏C反应蛋白在乙型肝炎中的临床应用价值

钟 岚 综述，张 一 审校

(南昌大学第一附属医院传染科，江西 南昌 330006)

超敏C反应蛋白在乙型肝炎中的临床应用价值

钟 岚 综述，张 一 审校

(南昌大学第一附属医院传染科，江西 南昌 330006)

乙型肝炎病毒是嗜肝性病毒，主要损害肝细胞，引起机体的一系列病理生理反应，可致肝纤维化。肝硬化和肝癌等，严重影响患者心身健康，为社会及家庭带来沉重负担；而C反应蛋(CRP)白是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，对炎症反应敏感性高。在此对CRP在各型乙型肝炎中水平进行检测及其与各型乙型肝炎的关系做一综述，渴望能通过CRP的水平评价乙型肝炎患者病情严重程度。

超敏C反应蛋白；乙型肝炎

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)严重危害人类心身健康，具有强传染性。乙型肝炎病毒寄生于人肝细胞中，病程通常慢性化，长期可致肝纤维化、肝硬化以至肝癌[1]。且此类疾病的发病机制复杂，至今尚未完全明了。国内外相关研究认为乙型肝炎患者肝功能的损害并非由乙型肝炎病毒直接损害肝细胞所致，肝功能损害的发生和发展与患者的细胞免疫功能密切相关[2-4]。C反应蛋白(CRP)是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，普遍认为是急性炎症、感染及组织损伤反应的非特异性产物。近年来高灵敏度检测方法的建立和仪器的不断更新改进，CRP的临床意义也被重新评估。CRP这个项目在临床上应用也有了新认识、新理论及新用途，能更方便、全面、灵敏地反映患者的炎症情况，也可用于积液性质的鉴别，还可鉴别良恶性肿瘤等。随着检测技术的发展，可用新的敏感方法检测极微量的CRP，即超敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。乙型肝炎与C反应蛋白的关系如何，是否可以通过监测C反应蛋白水平了解病毒性肝炎患者病情的严重程度。本文对hs-CRP的生理功能及其在乙型肝炎中的临床应用价值进展作一综述。

1 CRP概述

CRP由Tillet和Francis于1930年发现，因为其可与肺炎链球菌的荚膜C-多糖结合发生沉淀，而被称之为CRP，主要由肝脏合成分泌。CRP的三维结构是由Shrive等于1996年解析出来。认为CRP由5个等同亚基以非共价键、对称地围成以中心孔状稳定的五聚体环状结构，相对分子量约为115×103，206个氨基酸组成一个亚基，相对分子量约为23×103，每个亚基含有2个钙离子结合位点。CRP在不同物种中有相对高的同源性，在同一物种中不存在亚型，因此认为CRP具有非常重要的生物学意义。在人类，CRP是感染和组织损伤的主要急性时相反应蛋白，当机体一旦发生炎症、感染、组织损伤，CRP血浆浓度急剧升高，可达正常水平的2000倍[5]。体内外试验均证实，CRP基因表达的主要诱导物是白介素-6(interleukmin-6，IL-6)，同时证实白介素-1(interleukmin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α (rumor necrosis factor alpha,TNF-α)、补体激活产物可与IL-6协同上调CRP基因的表达。在正常生理状态下，CRP在体内合成量极微，但与内质网的相连有较高的亲和力。急性期间在IL-6等细胞因子诱导下，CRP基因表达快速增加，内质网CRP的结合处发生构象变化，与内质网亲和力下降，于是迅速释放，血浆中CRP浓度急剧增加。近些年研究还发现，CRP可刺激内皮细胞、单核细胞和淋巴细胞产生氧自由基，从而诱发核转录因子介导炎性反应，产生IL-6刺激肝细胞合成CRP[6]。

2 乙型肝炎病毒性肝炎细胞免疫的主要细胞因子

众所周知，乙型肝炎病毒感染严重影响人类健康，其致病机理并非由于HBV病毒直接杀伤肝细胞所致，而是HBV感染后激活机体的免疫系统，产生炎性反应，最终导致肝细胞的损伤[7]。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤。HBV感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用。其中效应T细胞及Th细胞在免疫应答过程中可以释放多种细胞因子，主要有IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、 干扰素-γ (Interferon-γ，IFN-γ)，在体内构成免疫调节网络，作用于病毒感染的靶肝细胞，引起肝细胞组织的免疫病理损伤。IL-6是一种多效应细胞因子，主要由T细胞、单核细胞、成纤维细胞等产生。乙型肝炎时，肝组织中有大量单核巨噬细胞侵润，导致肝脏炎症和肝细胞坏死。肝受损时，肠道细菌和肠壁通透性增加，门脉系统和血液循环中的内毒素增加从而激发单核巨噬细胞产生大量IL-6；同时，HBV的X蛋白可诱导IL-6生成增加[8],而IL-6又可增加HBV增强子1的活性，调控X蛋白表达和病毒复制[9]。乙型肝炎时肝细胞受损，对IL-6的清除作用减弱，亦使IL-6水平升高。炎症的一个重要介质是TNF，活动性乙型慢性肝炎时IFN-γ刺激TNF-α产生增加，而在无症状携带时几乎无TNF-α产生。另外，肝硬化中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。T淋巴细胞通过淋巴因子IFN-γ、单核Mφ通过单核因子TNF-α和IL-1将两个系统连接起来。当机体处于免疫耐受状态，不发生免疫应答，亦即无细胞因子和炎症因子活动，多成为无症状携带者，这可能是无症状携带者hs-CRP与健康对照无统计差异的原因。

3 各型乙型肝炎与hs-CRP水平关系

3.1 急性乙型肝炎与hs-CRP水平关系 CRP浓度与传染性、非传染性疾病的炎症反应过程密切相关，据此可反映患者体内炎性反应的活动程度，且几乎与炎性反应组织损伤程度成正比。而疾病得到缓解时迅速恢复正常。胡忠昌[10]和莫锋利[11]等对急性期乙型肝炎病人的血清CRP监测研究发现急性乙型肝炎患者血清CRP水平变化在急性期升高较明显，恢复期其血清水平迅速降低。莫和国[12]等对130例乙型肝炎大三阳和140例小三阳患者和112例正常健康体检hs-CRP浓度监测发现大三阳组hs-CRP浓度明显高于小三阳组和正常对照组。认为CRP对病情的监测及判断有一定的临床指导作用。急性乙型肝炎患者机体免疫活动增强，CRP升高与各种细胞因子活动有关。 而国内外研究表明CRP在慢性非活动性乙肝患者血清水平变化与患者血清乙肝病毒载量无相关性，可能与CRP是急性时期反应蛋白有关，其在急性炎症期变化较为明显。而在有些慢性炎症中变化不明显[13,14]。

3.2 慢性乙型肝炎与hs-CRP水平关系 由于CRP分子结构的特殊性，CRP能结合多种内源性和外源性的配体，利用其调理作用促进他们从血液及组织中清除。当炎症、感染或组织损伤时，肝细胞出现不同程度坏死，汇管区炎性细胞浸润，在细胞因子IL-6等诱导下，致使肝脏合成CRP增加，大量释放入血。程玉萍[15]等研究结果显示，病毒性活动性乙型肝炎各组血清CRP含量均高于正常，并且有肝硬化组>急性肝炎组>慢性活动性肝炎组的关系,肝硬化组测得值最高；在慢性活动性肝炎组中，有着轻度、中度、重度慢性肝炎血清CRP测得值渐次增高现象，并且同时发现乙肝病毒携带组CRP与正常组对照无显著性差异，与徐永居[16]报道一致，无症状HbsAg携带者CRP水平与正常对照无差异，认为可能与机体免疫反应缺失或呈免疫耐受，肝细胞不出现或仅出现轻微的变性、坏死及细胞侵润有关。刘耀敏[17]等研究显示慢性活动性、肝炎后肝硬化及重型肝炎患者血清CRP阳性率较高，认为其阳性率高与慢性活动性、肝炎后肝硬化和重型肝炎较急性肝炎时内质网细胞器的变化较为重，致使CRP合成和分泌能力增强，释放入血增多有关。顾爱华[18]研究也显示慢性活动性病毒性乙型肝炎患者急性时相蛋白hs-CRP血清表达较健康者显著增加，与国外报道相符合[19]。

3.3 乙型肝炎后肝硬化、原发性肝癌与hs-CRP水平关系 由于肝硬化患者肝实质细胞受到损伤，肝脏细胞代偿功能受减退，肝脏解毒功能障碍，所引发的凝血机制障碍以及脾功能亢进所引起的血细胞减少等因素使得肝硬化患者免疫力下降和感染概率增高，肝硬化患者门体侧枝循环的建立和开放也增加了细菌进入体内的概率，因而认为肝硬化患者常发生感染而引起机体反应性CRP升高。李美珠[19]究结果显示，肝硬化患者血清hs-CRP水平明显升高，且与健康对照组比较差异有统计学意义，同时证实hs-CRP的升高与病情程度有关系，表现为失代偿期患者较代偿期患者升高更明显。景桂军[21]等研究结果也显示肝硬化组CRP值显著高于健康对照组，而且还显示病毒性肝炎肝硬化组CRP高于酒精性肝硬化组。研究显示CRP在各种肝硬化中均升高，认为可能与CRP主要因肝细胞在白介素 1β(interleukmin-1β,IL-1β)、TNF-α刺激下合成有关。

近年来，CRP在肿瘤中的应用也受到了关注，并且发现在肿瘤中CRP增高[21]，学者提出肿瘤可能由炎性反应引起的假设，认为慢性炎性反应可增加患肿瘤的危险性[23，24]。梁展华[25]研究结果显示，肝病患者血清hs-CRP水平显著高于健康对照组，并且肝癌组hs-CRP水平显著高于肝硬化、肝炎组。表明hs-CRP在一定程度下能反映肝损伤和严重程度。高国生[26]等从细胞水平上HBV对CRP表达的影响，采用RT-PCR检测人肝癌细胞系HepG2和整合了HBV全基因组的细胞系HepG2.2.15中CRP的表达水平的差异，结果显示：HepG2.2.15中CRP的mRNA含量明显高于HepG2细胞中CRP mRNA的含量，从而表明HBV能够在转录水平上调CRP mRNA的表达。并且得出所有HBV感染患者CRP血清水平均较正常对照组有不同程度升高的结论，增高程度有着原发性肝癌>肝炎后肝硬化>慢乙肝重度>慢乙肝中度>慢乙肝轻度的关系。

综上所述，乙型肝炎是常见病，且严重危害人类健康；hs-CRP是反映各器官炎性、组织损伤的一项灵敏指标。总之，通过研究乙型肝炎患者血清hs-CRP水平在病程中变化规律对临床上乙型肝炎患者的病情判断和治疗均有重要的临床意义。随着超敏CRP检测技术的发展，CRP的临床应用前景将更加广阔。同时，CRP这个指标应当引起临床医生的重视，需要和科研工作者共同努力，以发挥其更大的医学应用价值。

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R446.62，R512.6+2

A

1674-1129(2012)04-0342-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.04.007

江西省自然科学基金项目，编号2010JX02723

钟 岚，女，1984年10月出生，南昌大学第一附属医院传染科研究生。