病因何在——关于病因假设的几点思考

李群伟

(泰山医学院流行病学研究所，山东泰安 271016)

相对于医学的其它学科来说，流行病学是一门比较年轻的学科，但在疾病病因、发病与流行机制及疾病控制等研究方面，流行病学发挥着其他学科无法替代的巨大作用，纵观医学的发展史，尤其是近代医学的发展史，我们不难看出流行病学在这方面所做出的贡献［1］。

流行病学以其独特的视角，以人群为研究对象，从研究疾病的分布入手，经描述流行病学和分析流行病学研究，提出并验证病因假设，最终找出疾病的病因和影响因素，为控制疾病的流行制定出科学的预防、控制策略与措施。这里，病因假设的提出是非常重要的一个步骤，提不出科学的病因假设，很难期望得出正确的结论［2-3］。

笔者从事病因流行病学研究工作二十余年，先后进行过大骨节病病因研究、臀肌挛缩症病因研究、克山病和大骨节病地方性分布成因研究、CIT毒素与克山病和血管内皮细胞损伤的研究、DON毒素与骨关节炎的发病关系研究、肱骨短小症病因研究等工作，这些研究工作本质上都属于病因研究范畴。在二十多年的研究实践中，自感对流行病学书本上的概念以及研究方法有了更为深刻的认识，现撰文叙述如下，期望与同道交流、研讨［4-8］。

众所周知，一般的病因研究步骤是，首先从描述流行病学入手，研究观察疾病的“三间分布”，由此提出病因假设，再经分析流行病学研究，确认病因假设，或否定原病因假设，再提出新的假设，如此往复，最后找到疾病的病因。所谓的“三间分布”即是大家所熟知的疾病在时间、空间和人群的分布，这无疑是正确的。但笔者在实际工作中，深感关于疾病本身的描述也非常重要，笔者称之为“疾病特征”。也就是说，笔者以为完整的描述流行病学应该包括五个方面:即疾病的时间分布、空间分布、人群分布、疾病的本身特征的描述和综合描述。这一概念的提出是对描述流行病学的重要补充，是笔者在实践中深刻的切身体会。下面分别叙述这五个方面的研究对病因假设提出的重要意义［9］。

时间分布:疾病的时间分布的描述重点是，疾病的短期变动、长期趋势和季节性变化，关于这些一般教科书都有清楚的论述，不复赘言，这里着重提及的是关于疾病发生的时间的描述，有些疾病有明确的发病时间，而明确的发病时间提示我们一定存在着和发病密切相关的某些因素的变化，从而有利于我们提出病因假设。例如，作者在研究肌肉注射导致的臀肌挛缩症的病因时，发现该疾病的发生始自于1980年以后，1980年以前没有发病，那么，1980年前后必定有某种因素的变化与发病有关，后经调查证实是现任村医的上任导致了该疾病的发生［10］;第二次世界大战结束后不久的日本曾经发生了SMON病的流行，该病以神经系统和消化系统症状为主，在日本全国流行，病因不明。该病有一个显著的时间特征，就是发生在二战结束后，二战之前没有此病，后经详细的调研，证明是二战结束后，日本广泛使用一种名字叫做“喹碘方”的药物所导致的;著名的“反应停”事件也有明显的时间高发现象等等［11］。相反，发病有明确时间的明显下降也有重要的提示意义。

空间分布:疾病的空间分布的描述重点是，疾病的地区间的差异及其差异的程度，如国家与地区间的差异、城市与乡村间的差异等，一般教科书中也有详尽的描述。这里重点说明的是疾病的地方性分布，即疾病局限于某个地区发生，这个信息可以提示重要的病因线索，而且非常可靠有力。因为一种疾病的局限性发生，其后面必定有一个促使其发生的原因，寻找病因相对容易一些。这方面不乏成功的例子，如氟中毒、碘缺乏、砷中毒等疾病，就是从地区间的差异入手，最终搞清其病因的。由此入手，有的人甚至还可以做出巨大的成就，如关于Kuru病的病因研究，研究者由三间分布入手，最终揭示了病因，因此而获得1976年诺贝尔奖［12］。

笔者研究臀肌挛缩症的病因时，注意到了该病的地区分布，全部患儿除一个病例以外，都集中在一个村屯内，毫无疑问，这个信息所提供的线索是不言而喻的(详见下面的人群分布)。

人群分布:疾病的人群分布的描述是最复杂和最难于掌握的，因为疾病是发生在人间的，是通过人群的分布特点，而表现出疾病在时间和空间上的特征的。其描述的重点是疾病的年龄分布、性别分布、种族分布等，也可参考教科书。这里重点提及的是关于特殊的个案在病因研究中的意义。有的教科书上说，个案研究对病因研究的作用不大，这个说法其实是片面的。个案研究有时可以提供极具价值的信息，如在臀肌挛缩症病因研究中，作者注意到有一个病例与其他病例明显不同，该患儿住在别的村屯，但却从幼年时起就接受同一个村医的治疗，这个病例的发现，对病因的研究具有特别的支持意义［10］;同样，个案研究在突发事件的原因调查中也具有重要的意义，例如，一个集体突发的公共卫生事件，寻找这个集体中个别不发病的人，可以给研究者提示突发事件的原因所在。这样的病例流行病学上叫做“指示病例”，意即它可以在病因学研究上给我们以重要的启迪。

疾病特征描述:笔者根据自身的实践，感到在研究一个病因未明疾病的过程中，对疾病本身的临床症状和体征的仔细描述的重要性一点也不亚于“三间分布”的作用，起码与“三间分布”研究具有相同重要的意义。因而首次提出在流行病学的“三间分布”之外，还应加上对疾病本身临床症状和体征的描述这一研究内容。

一个独立疾病因其病因不同、发病机制不同，决定了其一定具有与其它疾病不同的症状和体征。但在为数众多的疾病中，有一些疾病的病因或发病机制接近或类似，因而具有类似的症状和体征，根据这一特征，可以将病因未明疾病与病因已知疾病进行类比，从而提出病因假设。这一方法在逻辑推理上叫做类比法，类比法是一种或然推理，其结论可能为真也可能为假，只要我们认真审视，依据和尊重事实，仍不失为一种有效的病因假设的提出方法，有时甚至可以取得事半功倍的效果。历史上不乏此类成功的例子，就是现在，此法也多有应用，比如新近流行的“非典”，其病因假设的提出就充分运用了类比的手法，根据“非典”的临床症状，与已知的呼吸道传染病对比，就初步提出了其病因是通过空气传播的，但也与已知的细菌性、病毒性肺炎不一样，这样的假设给研究者很大的启迪;另外一个明显的例子是发生在日本的水俣病，研究之初，研究者很糊涂为什么这里集中发生了这么多的特殊病例，很多研究者提出了各种各样的病因学说，如病毒学说、重金属中毒说和营养缺乏说等，但在进一步的研究中，这些学说都被逐一否定了。就在研究陷入僵局的时刻，熊本大学武内教授详细研究了本病的临床症状和病理特点，发现与英国报告的职业性甲基汞中毒非常类似，因而怀疑发生在水俣湾的奇病也是甲基汞中毒所导致。在这个假设的指导下，他不断发现有力的支持证据:鱼类和贝类体内甲基汞含量极高;病猫体内也检测出大量甲基汞;用甲基汞投予猫做实验得出阳性结果;海水中甲基汞含量检测也发现离工厂排污口越近，含量越高;病死者尸检也证实病人生前摄入了大量的甲基汞;甚至在活体检测时发现，病人发汞含量特别高，停止吃鱼后，发汞含量逐渐下降等。因此他发表报告，认为病因是甲基汞中毒，并建议工厂停止生产。但工厂却辩解说他们从不用甲基汞，只使用无机汞，并拒绝停产。后来的研究证实，生产工艺的确是使用的无机汞，但在生产乃至污染海水的过程中被甲基化了［11］。在这个例子中，关于疾病本身的临床症状和体征的描述，以及类比分析推理起到了极其重要的作用。

笔者在研究骨关节炎的病因时，就对骨关节炎的临床症状和体征以及三间分布进行了详细的调查研究，嗣后，进行了同属于骨关节病的大骨节病和骨关节炎的类比，终于得到这样的概念:大骨节病与骨关节炎同属骨关节疾病，都存在关节软骨的损害，且在地理分布、发病与口粮的关系、不传染、不遗传、不损害智力、不影响生育、无民族及性别选择等方面两者都颇有相似之处。但这两种疾病又各自有其特点，其一，大骨节病比骨关节炎有更为严格的地区分布;其二，大骨节病发生于儿童生长发育期，即骨的生长发育期。而骨关节炎则发生于中老年人群，骨的生长发育已经完成;其三，大骨节病是软骨尤其是骺板软骨损害严重，关节软骨损害相对轻微。骨关节炎则是关节软骨(可能也包括骨组织)的损害，因此大骨节病可致长管状骨生长发育停滞(止)，导致患者身高发育停滞(止)，骨关节炎则无此现象;第四，大骨节病除有骨骼肌损伤、骨关节炎除有严重的滑膜等损伤外，两病都基本未见有其他脏器损害［7，13］。

众所周知，大骨节病病因研究已经超过150年了，一个半世纪以来，对大骨节病的病因研究取得了巨大的成绩，目前已先后证明大骨节病的致病因子是通过病区产的谷物(玉米、面粉和青稞)传播的，大米不传病，且与病区饮水无关，还证明了大骨节病病因是粮食中的真菌毒素。而骨关节炎与大骨节病的相似性使我们可以提出这样一个合理的病因假设:即骨关节炎与大骨节病一样是由谷物中的真菌毒素所引起的，是在真菌毒素的长期慢性作用下，软骨受到损害，继而出现一系列病理性变化的结果。而衰老、机械损伤等则是骨关节炎发生的重要的相关因素。这一病因假设无疑是骨关节炎病因研究的一个重大突破。笔者关于DON与骨关节炎发病关系的研究正是在这样的科学假设的前提下得以深入开展并取得突破的［14-15］。

综合描述:最后，要对所研究的疾病进行综合描述，综合描述在病因假设的提出过程中非常重要，它既可以确定在描述流行病学研究阶段提出的病因假设的正确与否，也可以使我们获得一个更加宏观的整体概念，从而为病因研究指明方向。介绍综合描述的书籍和论著有很多，本人就不在此赘述了。

总之，流行病学的病因研究要建立在科学的病因假设基础上，没有科学的病因假设，病因研究就不会取得突破，甚至会“误入藕花深处”，被杂乱的水草缠住不得脱身。相反，如果有了一个正确的病因假设，就会起到“事半功倍”的效果，在病因研究上取得令人关注的成绩。

［1］ 李立明.流行病学［M］.第6版.北京:人民卫生出版社，2011:1.

［2］ 李群伟.分析——流行病学观察中的重要一环［J］.中国地方病防治杂志，1998，13(5):312-313.

［3］ 李群伟.关于流行病学方法的思考［J］.预防医学情报杂志，2001，4(7):316-318.

［4］ 李群伟.臀肌挛缩症病因研究［J］.疾病控制杂志，2002，5(3):365-368.

［5］ 李群伟.青藏高原大骨节病防治效果观察［J］.中国公共卫生杂志，2003，19(11):1363-1364.

［6］ 李群伟，侯海峰，李晓梅，等.DON致新西兰兔骨关节损伤的实验观察［J］.中国地方病学杂志，2009，28(1):41-44.

［7］ 李群伟，侯海峰，李晓梅.从骨关节炎与大骨节病的类比看两种疾病的病因［J］.泰山医学院学报，2009，30(3):232-235.

［8］ 李群伟.一种新的骨骼疾病-肱骨短小症的报告［J］.罕少疾病杂志，2010，17(2):62-63.

［9］ 李群伟.地理流行病学［M］.北京:中国医药科技出版社.2006:58-62

［10］ 李群伟.地方性下蹲困难综合症流行病学调查报告［J］.中国地方病学杂志，2000，19(6):465-468.

［11］ 李群伟.地理流行病学［M］.北京:中国医药科技出版社，2006:28-30.

［12］ 李群伟.人文地理与人类健康［J］.中国地方病防治杂志，2009，24(4):267-269.

［13］ 李群伟，侯海峰，李晓梅，等.DON与骨关节炎发病关系的研究进展［J］.第六次全国流行病学大会暨第四届全国中青年流行病学工作者学术会议论文集，2007:51-54.

［14］ 李群伟，李金平，侯海峰，等.脱氧雪腐镰刀菌烯醇致幼鼠、成鼠骨及关节软骨损伤差异的实验研究［J］.中国预防医学杂志，2011，12(10):813-817.

［15］ 侯海峰，李金平，丁国永，等.脱氧雪腐镰刀菌烯醇对人胚膝关节软骨细胞毒性及作用机制［J］.中华预防医学杂志，2011，45(7):627-630.