剖析盐酸曲马多片

2012-04-12天津市第一医院300232韩萍

首都食品与医药 2012年8期

天津市第一医院（300232）韩萍

1 概述

盐酸曲马多是一种中枢性非麻醉镇痛药，其主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体，无致平滑肌痉挛和呼吸抑制作用，镇痛作用可维持4～6h，具有较强的镇痛作用，适用于各种原因引起的急、慢性疼痛。本品耐受性和依赖性很低。

盐酸曲马多（tramadol hydrochloride）是由格兰泰（Gnmenthal）公司研究开发的中枢作用镇痛药，于1977年首先在德国上市。临床适应证为各种急、慢性中度至次重度疼痛。据世界卫生组织（WHO）统计，曲马多已在104个国家注册上市，有多达210个商品名。

我国于20世纪90年代初将曲马多作为非管制镇痛药用于临床，此后，一些地区相继出现曲马多流行性滥用事件。1997年，卫生部委托中国药物依赖性研究所对曲马多滥用情况进行了流行病学调查，并采取了相应的管理措施。

从2006年以来，一些报刊、电视台和因特网相继报道了曲马多的滥用情况，引起各方面的关注。因此，国家食品药品监督管理部门组织专家对曲马多的药物滥用与依赖性情况进行了分析、重新评估和文献调研，作为管制镇痛药用于临床。

2 主要成分及性状

2.1 盐酸曲马多

化学名称为：（±）-反-1-（间-甲基苯基）-2-（二甲氨甲基）-环已醇盐酸盐[1]。

2.2 性状

白色或类白色、一面有划分线的异形薄膜衣。

2.3 药代动力学

本品经胃肠道的吸收迅速完全，分布于血流丰富的组织和器官。本缓释制剂，可以延长体内盐酸曲马多治疗浓度的维持时间，减少血药浓度的波动。本品在肝脏代谢，原形药和代谢物几乎完全从肾脏排出体外。

2.4 使用吞服，勿嚼碎。本品用量视疼痛程度而定。一般成人及14岁以上中度疼痛的患者，单剂量为50～100mg。体重不低于25公斤的1岁以上儿童的服用剂量为每公斤体重 1～2mg，本品最低剂量为50mg（1/2片）。每日最高剂量通常不超过400mg。治疗癌性痛时也可考虑使用相对的大剂量。肝肾功能不全者，应酌情使用。老年患者的剂量要考虑有所减少。两次服药的间隔不得少于8小时。上述推荐剂量仅供参考，原则上应选用最低的止痛剂量。遵医嘱服用。

3 作用机制

早期基于口齿类动物实验结果，曾将曲马多归类于纯阿片类受体激动剂[2]，但曲马多没有典型的阿片类药物的副作用，如呼吸抑制，镇静，尿潴留，便秘。因此从20世纪80年代末期，美国及欧洲对其药理学特性重新进行深入性的研究和临床再评估，虽然对其认识不断深入，但对其确切的作用机制并不完全了解。直到目前为止，以下三个机制参与曲马多的镇痛作用。

3.1 激动阿片受体

受体结合试验表明，曲马多原药和其在生物体内的主要代谢物M1（1-0-去甲基曲马多）对阿片的μ受体的亲和力较弱，然M1强于曲马多。实验结果还表明，曲马多对阿片К受体也具有亲和力，但其亲和力更弱。约为对μ受体亲和力的1/20～1/2[3][4][5]。研究已证实曲马多与阿片μ受体的亲和力约为吗啡的1/6000，右旋丙氧酚的1/60，可待因的1/10[6][7]。

根据镇痛ED50计算，鞘内注射曲马多与其他几种止痛药比较的相对镇痛作用强度为：丁丙诺啡（0.12ug）＞曲马多（6.0ug）＞奈福拌（8.6ug）＞可待因（15ug）＞痛立定（28ug）。曲马多单次静注同其他几种镇痛药的等效剂量为：吗啡（1.4mg/kg），可待因（8.6mg/kg），曲马多（9.0mg/kg）[8]。因此曲马多对阿片受体的亲和力不能完全说明它的镇痛作用。

3.2 单胺能机制

动物实验研究提示：在某些疼痛模型中曲马多的镇痛效应不能对纳络酮完全拮抗[6]。进一步研究表明曲马多对中枢神经元突触体去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-TH）的重摄取具有抑制作用，而去甲肾上腺素和5-羟色胺类物质是中枢神经系统中由中缝大核，中脑导水管周围灰质，蓝斑核和网状脊髓透射系发出的、调节脊髓角神经元对传入伤害性刺激反应性的、下行抑制通路中的神经递质，二者分别通过a2受体和5-TH2受体激活了下行单胺能递质系统的脊髓疼痛抑制通路[9][10]。

曲马多的这种药理特性同其立体构型有直接关系。曲马多原药是一种消旋混合体，两种对映体对不同的受体具有不同的亲和力。研究表明，（+）-曲马多抑制5-TH摄取作用强（ki=0.53umol/L），同时直接促进神经元突触体释放5-TH，而（-）-曲马多则抑制NE摄取作用强（Ki=0.43umol/L）且可直接导致NE的释放，消旋体作用强度介于二者之间[5][11][13]。

3.3 协同作用机制

（±）-曲马多，（-）-曲马多，（+）-曲马多，均可独立发挥镇痛作用，这在相关文献中均有报道[14]。

在鼠实验中测量到的（±）-曲马多镇痛ED50值小于两对映体相加的理论值，表明两对映体对呼吸系统和心血管系统的相互作用却相互拮抗，从而可以解释曲马多不像经典的阿片类药物那样抑制呼吸和心血管功能。

4 临床应用[16][18]

曲马多可用于普通外科、产科、儿科和口腔科、外科术后等多种急性疼痛的治疗。多中心临床研究显示，曲马多口服、直肠和非胃肠给药产生的疼痛缓解率为73%～94%。曲马多对癌症和非癌症慢性疼痛均有效，可作为WHO三级止痛治疗阶梯的第二阶梯用药。

由于曲马多具有可口服、镇痛作用时间比较长、镇痛强度下降缓慢的特点，所以说曲马多是一个比较理想的缓解慢性疼痛的药物。其他中枢神经抑制药或单胺类抗抑郁药可能会增加曲马多的毒性作用。在曲马多过量中毒情况下，尽管纳洛酮可以消除其导致的呼吸抑制作用，但无法消除其他因抑制单胺类物质再摄取而产生的中毒症状。有研究表明，曲马多的多数不良反应与其抑制了单胺类的再摄取相关，因此应避免同单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、三环抗抑郁剂和选择性的多巴胺再摄取抑制剂（SSRIs）合用。

5 禁忌症

5.1 禁用对象

对本品高度敏感者以及酒精、安眠药、镇痛剂或其它精神药物急性中毒的患者禁用；

5.2 慎用对象

本品慎用于阿片类药依赖者、病因不明的意识紊乱、呼吸中枢和呼吸功能紊乱、颅内压增高而无人工呼吸设备的情况以及1岁以下婴幼儿。

6 药物相互作用

6.1 与中枢神经抑制药物或酒精合用时有强化本品的镇静作用，特别是呼吸抑制作用；与神经阻滞剂合用，个别病例有惊厥的报道；

6.2 接受单胺氧化酶（MAO）抑制剂治疗者，再服用本品可能会出现对中枢神经系统、循环系统、呼吸系统的严重影响；6.3 西咪替丁对本品的影响非常小。

7 注意事项

7.1 长期使用者

长期使用本品，应注意耐药性或药物依赖性的形成，疗程不应超过治疗需要，并不适合用作替代治疗药物。

7.2 可能影响反应能力

常用量情况下，本品也会有可能影响病人的驾驶或机械操作的反应能力。

7.3 呼吸抑制作用如用量超过规定剂量或与中枢神经镇静剂合用，可能会出现呼吸抑制。

7.4 用药间隔

肝肾功能受损的病人，因其半衰期延长，用药间隔要适当延长。

7.5 心脏疾患患者

心脏疾患酌情慎用。

7.6 孕妇及哺乳期妇女用药

孕期，必须限制盐酸曲马多的用量（只能单次给药）。怀孕期间长期应用，因其可导致对药物的习惯性，新生儿出生后会出现戒断症状。

如果产妇在婴儿出生前或出生时立即服用本药，不会影响子宫的收缩功能，可能会导致新生儿呼吸频率的变化，但不具有临床相关性。如在哺乳期使用，乳汁中盐酸曲马多的量为母体血液含量的0.1%，单次给药不需终止哺乳。

7.7 药物过量

过量的典型症状：意识紊乱、昏迷、全身性癫痫发作、低血压、心动过速、瞳孔扩大或缩小、呼吸抑制甚至呼吸骤停。上述症状可以通过使用阿片受体拮抗剂（如：纳洛酮）对抗，因其作用时间较盐酸曲马多短，应注意小量多次给药。另外，可酌情采取气管插管、人工呼吸等。发生惊厥时，可考虑给予苯二氮卓类药。

8 药物依赖性[17][18]

8.1 身体依赖性

实验研究小鼠、大鼠和猴可对曲马多产生身体依赖。连续给猴皮下注射曲马多8N，每次逐渐增加剂量达100mg·-1kg·-1d时，用纳洛酮催促可出现轻度至中度的戒断反应。但曲马多产生的身体依赖性显著低于可待因、喷他佐辛（镇痛新）和吗啡。

临床前研究表明对于吗啡依赖的大鼠，曲马多不能替代吗啡的作用，不能抑制吗啡的戒断反应。提示曲马多不能用于阿片依赖戒断期的急性脱毒治疗。

临床研究连续3个月使用曲马多（口服＜400mg/d）的严重疼痛患者，未出现显著的身体依赖症状；使用＞3个月，部分患者出现轻度身体依赖。

一项研究发现，358例癌痛患者使用曲马多连续治疗3周～6个月后（口服或肌注，100～250mg/d），采用纳洛酮催促，其中46%～94%的患者未出现任何戒断症状，轻度戒断症状发生率为3.7%～4.5%。

中国药物依赖性研究所于1997年进行的一项曲马多药物滥用与药物依赖性专项调查表明，采用“阿片戒断症状量表（OWS）”对220例曲马多滥用者调查，在停止使用曲马多后，OWS32项症状/体征的平均分值为0.11～1.07，即绝大多数属“轻微”或“偶尔出现的症状/体征”。提示盐酸曲马多片具有较低的身体依赖性潜力。

8.2 精神依赖性和滥用潜力

猴自身给药实验表明[24]，在静脉给药剂量为1.0mg/kg时，曲马多显示出强化效应，但这种作用小于镇痛新和可待因。一项对6例美沙酮维持治疗的阿片依赖者的测试表明，曲马多在100mg和300mg剂量条件下不产生吗啡样作用。在评价曲马多滥用潜力的一项双盲研究中，对12例阿片滥用者给予不同剂量曲马多、吗啡和安慰剂肌内注射，应用美国成瘾研究中心设计的药物主观效应评价问卷（ARCO的MBG药物欣快效应）分量表测试表明，75mg和150mg剂量曲马多与安慰剂的主观效应无显著性差异；300mg曲马多可产生类阿片样效应，但MBG分值无显著升高。上述结果提示曲马多正常使用可产生较低的精神依赖性和滥用潜力，精神依赖性的产生及其严重程度与用药剂量相关，因此，要严格掌握用药剂量。