酒精合并慢性肝炎病毒感染研究进展*

朱桂婷 施军平

嗜酒和肝炎病毒感染是全球公认的导致慢性肝病的主要原因，临床上两者往往在同一患者中合并存在。在我国，慢性肝病以慢性病毒性肝炎及其终末期肝病为主，其中又以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染为主，其次为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。随着饮食习惯的改变和社会交往的增多，饮酒者不仅数量增多，而且趋向于年轻化和女性化[1]，饮酒对预防心脑血管疾病的夸大等因素增加了酒精性肝病（alcoholic liver disease，AID）的发生。有研究表明，各个国家或地区酒精消耗量与肝硬化的发病率之间呈明显线性相关关系[2]。在我国，酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）合并肝炎病毒感染的几率很高，饮酒合并肝炎病毒感染已成为东北地区肝硬化的第三大病因[3]。肝炎病毒在体内复制是慢性肝炎疾病进展的主要因素，嗜酒会明显影响病毒性肝炎的预后，使其易于重症化和癌变，同时酒精也是肝炎病毒的易感因素，二者对肝细胞的损伤可能存在协同作用。因此，加强酒精合并肝炎病毒感染的相关研究具有重要的临床意义。

一、饮酒合并肝炎病毒感染的流行病学

临床流行病学研究发现，有相当数量的病毒性肝炎患者有饮酒嗜好，慢性肝病患者中，饮酒合并肝炎病毒感染者逐年升高。来自日本的一项调查显示，1990～1992年间对3903例酒精性肝损害患者的病因进行分类，“酒精性”、“酒精+HCV”、“酒精+HBV”分别为60%、33%和6%，意味着近40%酒精性肝病患者合并肝炎病毒感染。

（一）饮酒合并HBV 感染 世界范围内，无论有无肝病的嗜酒者其HBV 感染的血清学标志物阳性率是非饮酒对照人群的2～4 倍。随着饮酒人数的增加，HBV 感染合并酒精所致的肝损伤患者比例也快速升高。据报道，沈阳地区1992年饮酒与肝炎病毒共同造成的肝损伤占40%，而2007年该比例上升至42.1%，其中ALC 合并HBV 感染者占12.9%。当然也存在着一定的地区差异，重庆地区为18.45%，吉林地区高达28.3%[3]。由于国外HBV 感染者相对较少，嗜酒合并HBV感染率也明显低，日本一项研究显示其ALC 合并HBV 感染率为7%[4]。

（二）饮酒合并HCV 感染 嗜酒人群HCV 感染率显著高于普通人群，而且其血清HCV RNA 阳性率及其病毒滴度显著高于对照人群。由于欧美国家是HCV 感染的高发区，因此嗜酒者合并HCV 感染多见。Bialek 等对30698 名美洲印第安人的研究显示：在1496 例（4.9%）慢性肝病患者中，各种原因导致的失代偿期肝硬化占17.8%，其中酒精合并HCV感染者12.2%[5]。日本酒精性肝损害患者有1/3 与HCV 感染，但随着HCV 感染率下降，酒精合并HCV 感染者在逐渐减少。在我国，嗜酒合并HCV 感染率相对于欧美国家要低的多，且存在明显的地域差异。根据各地统计分析报告，吉林地区ALC 合并HCV 感染率为3.4%，沈阳地区为2.3%，重庆地区为0.12%[3]。我国HBV 与HCV 重叠感染较少见，不同地区研究结果不尽一致，大约在1.7%左右[3]，但在药物注射和性乱者中比例可能会更高[6]。大约有11.9%～44.4%的HCV 感染者存在隐性HBV 感染，但仅有极少数患者为嗜酒、HBV 和HCV 感染同时存在。另外，在不同慢性肝病类型中肝炎病毒感染率也不同，在嗜酒的慢性肝炎和肝癌中，酒精合并肝炎病毒感染者高达70%，而在肝硬化患者中，合并肝炎病毒感染者约为50%，表明不同基础的酒精性肝病可能对肝炎病毒的易感性也不同。

二、酒精对病毒性肝炎的影响

流行病学调查显示，病毒性肝炎及酒精都是肝细胞损伤的重要危险因素。长期、大量饮酒本身就可以造成肝功能异常、肝硬化、肝癌等[7]。在肝炎病毒感染的基础上饮酒可加速肝脏疾病的发生和发展，将更易发展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。临床观察可见，嗜酒合并病毒感染患者的消化道出血（49.4%）和肝性脑病（24.1%）的发生率与非感染组（2.9% vs 11.3%）相比具有显著性差异，而且ALT 和AST 异常的比率也明显增高[8]。最近一项研究显示，饮酒合并肝炎病毒感染组HCC 的发生率19.3%，而非感染组仅1.9%。单纯肝炎病毒感染、单纯饮酒以及肝炎病毒感染与饮酒共同损伤中，发生HCC 所占比例分别是33.3%、8.3%和37.9%[3]。同样存在嗜酒因素的情况下，是否合并肝炎病毒感染与HCC 的发生具有明显的相关性，即嗜酒合并肝炎病毒感染者更易发生HCC，其危险性增加了3 倍多[9]。日本一项为期10年的前瞻性研究，抗-HCV 阳性的ALC、抗-HCV 阴性的ALC 及单纯HCV 相关肝硬化三组肝癌的累计发病率分别为81%、19%、57%，提示二者并存时肝癌发病率明显增加。而且当其进展到肝细胞癌后，饮酒量＞80g/d 者其生存时间明显较＜80g/d 者短，分别为12.6 个月和25.4 个月。因此嗜酒不仅是肝炎病毒的易感因素，两者同时存在显著加重疾病的进展，协同促进肝癌的发生。

（一）饮酒对乙型肝炎的影响 大量酒精蓄积和长期HBV 感染可能是ALC 患者进展为HCC 的危险因素[9]。饮酒对HBV 患者肝硬化甚至肝癌的发生存在促进作用，据报道嗜酒是HBV 感染者发生肝细胞癌的独立危险因素，OR（95%CI）为 2.66（2.01-3.50）[10]。但是同时作为肝脏损伤因素，HBV感染与酒精是否存在协同作用的观点仍存在争议。国内纳入肝癌164 例和对照268 例的病例对照研究发现，肝癌发病OR（95%CI）在 HBsAg 阳性组为 6.76（10.1-27.9），嗜酒组2.41（1.6-3.6），而嗜酒合并 HBsAg 阳性组的 OR 值为 23.4，显示HBV 感染合并饮酒者对肝癌发病有协同增效作用[11]。意大利Dionysos 研究显示HBV 感染合并重度饮酒者HCC发生风险较少量饮酒者明显增加（OR：4.8 vs 0.2）[12]。但Kumar 等研究显示HBV 感染与嗜酒在致肝癌的协同作用指数是0.694，提示两者并不存在协同增效作用[13]。酒精与HBV感染是否存在协同作用可能与饮酒量以及个体差异等因素相关。

嗜酒者血清HBV 感染指标阳性率显著高于非饮酒人群，提示嗜酒者HBV 感染机会增多。饮酒对HBV 感染者肝硬化甚至肝癌的发生可能存在协同作用，其机制可能是乙醇反式激活HBV-X 基因编码产物（X 蛋白），致肝纤维化、加剧肝炎肝硬化的病理改变，甚至恶变[14]。另外研究显示酒精可以促进HBV 转基因小鼠肝脏HBV 相关基因表达以及复制，协同HBV 对肝细胞损伤[15]。饮酒促进体内HBV 复制和基因表达，加重机体的病毒负荷，并且酒精与HBV 对肝损伤有协同作用，因此，即使处于免疫耐受期的HBV 感染者，也应远离酒精，以减少酒精和HBV 相关性肝病的发生。

（二）饮酒对丙型肝炎的影响 大约有70%的慢性病毒血症患者进展为有组织学改变的慢性肝病，包括肝炎、肝硬化及和HCC，而嗜酒使得情况变得更糟糕。据报道饮酒分别是HCV 感染和HCV 感染者死亡的独立预测因素，日均饮酒量每增加30g，二者的相对危险度分别增加8.53 倍和3.56 倍[16]。Hutchinson 通过对感染HCV 的患者摄入酒精量的多少与发展为肝硬化的危险性做量化Meta 分析发现，大量酒精摄入（定义为至少210-560g/周）与肝硬化相关的相对危险度为2.33（95%CI：1.67-3.26），大量酒精摄入相关的 HCV 肝病的危险性与病程严重程度同步增加，即肝纤维化最低（RR=1.63，95%CI：1.22-2.17），失代偿性肝硬化最高（RR=3.54，95%CI：2.14-5.85），表明慢性 HCV 感染患者同时饮酒会导致病情恶化[17]。大多数研究认为酒精合并HCV 感染促进HCC 的发生。一项酒精合并HCV 感染与HCC 的荟萃分析，HCC 发病危险性在每日酒精量超过80g 者增高5倍，在HCV 感染者增高20 倍，在饮酒合并HCV 感染者增高100 倍[18]。Kumar[13]等研究显示肝癌发病 OR（95%CI）在HCV-RNA 阳性组为5.45（2.02-14.71），重度饮酒组2.83（1.51-5.28），HCV-RNA 阳性伴有重度饮酒组 OR 值 7.33（1.02～61.40），协同作用指数是1.257，提示两者对肝癌发病有协同增效作用。但日本一项1159 例HCV RNA 阳性患者进行为期3年的随访，并未发现饮酒与HCV 相关HCC 间有显著相关性。因此还需大量队列研究证实酒精与病毒性肝炎的关系[19]。

酒精加速HCV 感染肝损伤的机制尚不完全清楚，目前提出了以下一些假说：如免疫功能缺陷、氧自由基损伤、HCV基因突变、肝铁负荷增加等。大量研究证实嗜酒可导致全身免疫系统功能抑制，而血浆促炎症反应细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8 显著升高，进而影响HCV 的清除，导致肝细胞对肝炎病毒的免疫应答反应增强，加重肝损害[20]。饮酒还可通过诱导肝脏细胞色素P450，增加活性氧的生成，酒精合并HCV 感染则协同性增加肝脏氧自由基并改变肝脏抗氧化防御系统，其结果加速肝脏炎症、损伤、再生甚至HCC 的发生[21]。此外，有研究发现酒精还可通过激活NF-kappaB 及内源性阿片样物质系统，增强HCV 病毒复制及中和NF-kappaB 的抗病毒作用，促进氧化应激、细胞毒性作用和导致免疫系统缺陷[22]。一项循证医学数据显示不同的研究结果可能与饮酒的定义量、持续饮酒时间、评估期间是否饮酒以及评估前是否节制饮酒有关，目前还没有足够的证据可以证实不同饮酒量对血清HCV RNA 水平的影响。因此，有必要进行对照、前赡性研究来确定性地评估酒精对病毒复制的影响[23]。

三、饮酒对病毒性肝炎抗病毒治疗的影响

饮酒不仅影响病毒性肝炎疾病进展，还可影响慢性丙型肝炎的治疗结果，减少干扰素的应答。众多研究发现，饮酒量与干扰素抗病毒治疗应答直接相关，随着饮酒量的增加，应答率显著降低。干扰素治疗丙型肝炎的持续应答率在饮酒量小于70g/d 和非饮酒者相比分别为43%与53%，而饮酒量大于70g/d 者几乎无1 例发生HCV 清除[24]。而Chang 等研究发现饮酒量超过30g/d 就可能导致Peg-IFN 联合利巴韦林抗病毒治疗失败（OR=3.02）[25]。但迄今为止，尚未有数据证实酒精对慢性乙型肝炎干扰素和核苷酸类药物抗病毒治疗的影响。

大量饮酒明显降低了HCV 对干扰素的应答率，且短期（＜6 个月）戒酒不能消除其负面效应。其机制有多种，可能包括酒精改变机体对干扰素的敏感性，同时还和患者是否坚持治疗有关。一方面，酒精与HCV 核心蛋白及细胞氧化应激效应协同作用，通过作用于JAK-STAT 信号转导途径抑制肝细胞对干扰素的反应[26]。另一方面，若患者坚持治疗，非饮酒者、既往饮酒者和短期节制饮酒者的持续病毒学应答率相似[27]。频繁间断治疗者的持续病毒学应答率有所降低。全疗程坚持治疗的嗜酒者（不含早期戒酒者）持续病毒学应答率并无明显改变，提示酒精的主要作用是降低了患者的顺应性，而对降低干扰素的敏感性并不显著[28]。

总之，慢性HBV/HCV 感染和长期饮酒均是慢性肝病的主要原因，且两者常同时存在，它们加速肝损伤进程，导致肝硬化和HCC 的发生，并且增加了肝病患者致死率。酒精还可抑制免疫反应，降低对抗病毒治疗应答。因此，限制饮酒可能会减轻酒精对肝损伤的作用，提高干扰素治疗应答率，从而减少肝硬化和肝癌的发生。

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