酒精性肝病的流行病学特点

厉有名

近年来，酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的发病率有逐年上升的趋势，在一些地区已成为第一大肝病，世界各国对该病已高度重视，开展了许多大规模的流行病学研究，包括酒精消费政策的制定和基因流行病学的研究等。

一、西方国家ALD流行病学状况

2005年5月第58届世界卫生组织（world health organization，WHO）的世界卫生大会明确指出酒精的危害，酒精导致4%的患病率和3.2%的死亡率[1]。在发展中国家，饮酒是威胁健康的头号危险行为，在发达国家则位于第三位。WHO 的全球酒精消费报告分析了世界各国及地区的酒精消耗、饮酒方式、酒精相关疾病负担和饮酒导致的社会问题。发达国家的酒精消费逐年减少，而发展中国家、中东欧则逐年增加。饮酒导致男性生活指数明显减低[2]。

在发达国家，酒精是导致肝硬化的头号病因，而在其他地区病毒性肝炎可能位于第一位。酒精导致肝硬化的相对危险度在消耗40g 酒精/日的男性或20g/日的女性是1.3，在消耗60g 酒精/日的男性或40g/日的女性则上升为13。在美国，肝硬化死亡率从1973年起基本维持同一水平，到2002年位于死亡原因的12 位，每年约27794 人。超过43.6%的肝硬化死亡原因与酒精相关的（死亡率4.2/100000），在35～44岁的肝硬化人群中占60.2%。在对意大利南部成年人和青少年肝功能异常者的调查中，发现嗜酒导致的肝功能异常占46.5%，病毒性肝炎导致者占28.4%，非酒精性脂肪性肝病占4%[3]。在墨西哥，肝病是2000年死亡原因的第五位，预计到 2050年，ALD 患者大约有 996255 人，非酒精性脂肪性肝病患者大约有823666 人，是感染性肝病的 20 倍（46992 人）[4]。在瑞典，与烈酒的销量增加呈正比，1969 至1976年间肝病死亡率逐年增加，尤其以男性患者为著。在减少了烈酒的税收后，酒精相关疾病的死亡率、旷工旷课及其他有害作用都相应增加。而饮用啤酒和葡萄酒的风险较烈酒小，具体原因尚不明确[5，6]。在英国，1950 至 2002年间，肝硬化死亡率呈上升趋势，特别是1970年后，最令人震惊的是苏格兰人的肝病死亡率在90年代是以往的2倍，其中女性的死亡率增加了大约1/2[7]。这个结果促使英国政府改变酒精的管理政策[8]。在南非，7%的死亡和残疾率与酒精损害相关，仅次于外伤和心血管事件，特别是酒精引起的暴力、酒精滥用和胎儿酒精综合征。这提示社会经济学剥夺、ALD 和其他酒精相关疾病是相互影响的[9]。在挪威，酒精仍然是53%的肝硬化患者的主要原因[10]。

嗜酒在不同年龄人群中的分布存在差异。2004年美国的调查显示12岁以上的美国人口中，22.8%的人在1 个月内至少2 次喝5 瓶或 5 瓶以上啤酒。酒精滥用在26～29岁人群中是63.2%，60岁以上人群中降至35.2%，而在12岁人群中是2.3%，在21岁人群中上升至69.8%[11]。老年人的嗜酒经常被低估或未发现，英国学者对208 例住院病人（＞60岁，重度嗜酒）的研究发现12 例患者的血液酒精浓度＞2000mg/dl，且与许多临床症状相关，甚至导致死亡[12]。

二、亚洲国家ALD流行病学状况

1970年起，亚洲国家包括中国、印度、韩国、斯里兰卡等也开展了一系列流行病学研究。Horie 等对日本住院患者的统计发现，排除肝癌后，病毒阴性的ALD 的发生率大于70%。在酒精性肝硬化而没有肝癌的患者中，病毒阴性者占80%。然而，病毒阴性的肝细胞癌在严重嗜酒的患者中的发生率是27%。在肝细胞癌患者中，6%是HBV、HCV 阴性的严重嗜酒者，而96.2%有肝硬化[13]。Matsuka 等研究了1043 名健康日本男性中日酒精消耗和生化标志物之间的关系。有趣的是，在严重嗜酒者中，相关性不明显，而在轻中度嗜酒者中，酒精消耗量与肝功能指标异常程度呈正比[14]。另一项对日本ALD 患者的研究显示ALD 的发生率在1980年达到一个平台期，然后稳定下来。大约2/3 的ALD 患者单纯由饮酒引起，剩余的1/3 是由于酒精和HCV 的联合作用。ALD 相关肝硬化的肝细胞癌发生率从1976 至1991年持续线性增加。亚洲人HBV 和HCV 感染的发生率影响ALD 的流行病学。日本学者对HCV 感染的ALD 患者的调查显示其炎症评分较HCV 阴性的对照组高。在另一项对韩国162 例酒精性肝硬化患者的研究中，HBV 和HCV 感染率各占29%和10.5%。对中国东部地区ALD 的研究显示HBV 感染率是8.8%。

三、相关遗传因素

遗传性因素是家族甚至人群中促进ALD 的危险因素。中国台湾、北京和浙江等地的学者发现当地汉族人群的 ALD 易感基因 ADH2、ADH3 和ALDH2 等的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群ALD 的发病率低于西方国家的原因之一。用基因芯片技术检测ALD 的乙醇代谢相关酶的单核苷酸多态性发现ADH2、ADH3 和ALDH2 基因型的单独以及共存可能对ALD 患病率有一些影响，ALDH2 基因型在ALD 的发病中起了关键作用，ALDH2*1/*1 基因型是ALD患病的危险因子，而ALDH2*2/*2 基因型是ALD 发病的保护因子[15]。细胞色素P4502E1（cytochrome p450 2E1，CYP2E1）也是ALD 的易感基因。李昌平等、张顺财等分别观察了CYP2E1 基因型在ALD 患者中的表达，发现CYP2E1 的限制性酶切位点多态性与 ALD 的易感性相关[16，17]。PsaI/PstI 酶切位点的多态性形成三种基因型：A 型（纯合子c1/c1）、B 型（杂合子c1/c2）和C 型（纯合子c2/c2）。正常人以A型为主，B 亚型次之，C 亚型罕见。ALD 患者中，A 型少见，B 型多见，认为可能与酒精刺激相关。

四、我国ALD流行病学状况

我国对嗜酒人群的流行病学调查主要在改革开放后，我国人群中嗜酒者的比例呈上升趋势。1982年中国12 个地区调查资料表明，一般人群中嗜酒者为0.21%，1991年北京市16 个区县调查发现嗜酒者在一般人群中占14.3%[18]，2000年浙江地区酒精性肝病流行病学调查资料显示嗜酒者占调查人群的14.8%[19]，2000年西安地区的调查显示人群中饮酒人数占总数的35.1%[20]。可以看出不到20年嗜酒者增长了70 倍以上。

我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料，但各地有一些相关的临床统计资料报道。随着国民经济的发展，生活方式的改变及饮食习惯、饮食结构的改变，我国酒精性肝病的患病率也不断增加。白求恩医科大学的王辉等报道，1991年酒精性肝病占同期肝病的百分比为4.2%，1995年为17.5%，到1996年增至21.3%，且北方患病率高于南方[21]。吉林大学第一医院消化内科237例酒精性肝硬化临床分析显示：酒精性肝硬化占肝硬化发病总数的百分比已从1999年的10.8%上升为2003年24.0%[22]。2000年浙江省酒精性肝病流行病学调查资料显示：人群酒精性肝病患病率为4.34%，其中酒精性肝硬化为0.68%，酒精性肝炎为1.51%，酒精性脂肪肝为0.94%，轻症酒精性肝损伤为1.21%[19]。2002年至2003年上海市成人脂肪肝流行病学调查发现酒精性脂肪肝、可疑酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝患病率分别为0.79%、1.15%、15.35%[23]。

一般认为，女性比男性易感酒精性肝病。浙江省男性酒精性肝病患病率为6.36%，女性为0.36%；前者是后者的17.67 倍；而男性嗜酒人群现患率为21.77%，女性嗜酒人群现患率为1.26%，前者是后者的17.3 倍[19]。资料提示我国酒精性肝病患者存在明显的性别差异，造成此现象主要是男女嗜酒人群的现患率不同，而女性则比男性易患酒精性肝病。中国两性嗜酒现患率差异高于西方国家，可能与文化背景相关。新近研究显示雌激素增强急性乙醇产生的内毒素血症应答反应，并扩大肝脏对内毒素的炎症反应。动物实验中给予雌激素受体拮抗剂能部分阻止酒精性肝损伤，进一步证实了雌激素有促进酒精性肝损伤的作用。

中国酒精性肝病主要以酒精性肝炎为主，与西方国家的以酒精性脂肪肝为主具有明显差别。在浙江，不同区域和职业嗜酒人群的酒精性肝病的发病率和发病形式均不同，其中以强体力劳动的嗜酒者的酒精性肝病的患病率最高，相同劳动强度的嗜酒者渔民的酒精性肝病患病率低于工人；城市的酒精性肝病以酒精性脂肪肝为主，均支持酒精性肝病的发病与饮食习惯和职业等相关。

我们对浙江省461 例酒精性肝病患者的一个7年随访调查发现[24]，日酒精摄入量≥40g、饮酒年限≥10年和肥胖与酒精性肝损指标异常紧密相关，相对危险度（RR）（95%CI）分别是 2.014（1.108～3.662），2.085（1.106～3.928）和 1.772（1.140～2.754）（所有P＜0.05）。与其他组比较，日酒精摄入量≥40g/饮酒年限≥10年且肥胖组的酒精性肝损7年累积发病率最高，分别为51.47%和47.12%。在日酒精摄入量 40～80g、80～160g、≥160g 人群中，其酒精性肝损的人群特异归因危险度百分比（PAR%）分别是7.22%、7.20%、2.18%（所有 P＜0.05）。在饮酒年限10～20年、20～40年人群中，其酒精性肝损的 PAR%分别是 24.18%、22.38%（P 均 ＜0.05）。

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