阿片对小白鼠组织大分子成分的影响研究进展

李定健

（贵州省畜牧技术推广站，贵州 贵阳 550001）

阿片是指通过与存在于细胞膜上的阿片受体结合直接产生作用的任何内源性及合成肽类或非肽类物质，并且其作用能被纯粹的麻醉拮抗剂如纳洛酮特异性地阻断。鸦片类药物有两大类：鸦片类（如盐酸吗啡）与合成镇痛药（如美沙酮）。内源性阿片是指由大脑和其他器官产生的任何药理特性类似于阿片物质吗啡并且是阿片受体的天然配体的物质。大多数内源性阿片为肽类物质。阿片参与机体许多功能的调节，包括痛觉、应激机制、呼吸调节、温度控制、耐受性形成、生理依赖性、利尿和心血管功能调节以及行为模式。阿片肽影响内分泌系统，调节生长激素、促肾上腺皮质激素、促黄体激素和促卵泡激素等激素的释放。

笔者首次报道了内源性阿片肽对家畜组织器官生长发育的影响[1]。纳洛酮对猪胎儿肾脏重量以及肾脏DNA、RNA和蛋白质合成的影响具有性别差异。纳洛酮显著增加雄性胎儿肾脏重量而对雌性胎儿肾脏重量没有影响，纳洛酮通过刺激细胞增生增加雄性胎儿肾脏重量。纳洛酮能够明显地改变胎儿发育过程（即纳洛酮能够刺激雄性胎儿肾脏生长）的证据支持了内源性阿片肽及阿片受体可能在细胞增生、迁移和分化中起调节作用的可能性。阿片拮抗剂影响组织大分子成分的主要机理可能是通过阿片受体介导，但是阿片拮抗剂也可能通过与阿片系统部分或整个无关的机理而产生作用。近年来，阿片被认为在控制家畜和其它种类动物生长中起重要作用，但国内有关阿片对小白鼠组织大分子成分的影响研究甚少。

1 阿片对发育期小白鼠组织大分子成分的影响

1.1 阿片对小白鼠胚胎大脑皮层细胞的影响

Reznikov等[2]观察了阿片对小白鼠胚胎大脑皮层细胞分裂的影响。用μ阿片受体激动剂DAGO或部分选择性κ阿片受体激动剂布马佐辛对小白鼠胚胎进行急性处理，增加氚标胸腺嘧啶核苷标记和有丝分裂指数。相反地，δ受体激动剂DSLET降低标记细胞指数和有丝分裂指数。阿片拮抗剂纳洛酮具有双向作用。

1.2 阿片对新生小白鼠组织大分子成分的影响

1.2.1 阿片对神经胶质细胞的影响 发育期间阿片似乎在神经胶质生长中起着重要调节作用[3]。阿片生长因子（OGF）影响培养的小白鼠神经胶质细胞的增生。培养的神经胶质细胞对阿片的不同反应取决于用于准备培养的小白鼠脑的发育年龄。

1.2.2 阿片对星形胶质细胞的影响 内源性阿片或鸦片药物的滥用倾向于抑制星形胶质细胞的增生并在体外和体内促进成熟前的形态分化[3-4]。内源性阿片肽甲-脑啡肽抑制从1日龄小白鼠大脑半球分离的星形胶质细胞的生长。纳洛酮逆转甲-脑啡肽的作用。吗啡抑制星形胶质细胞增生的同时显著引起细胞肥大[4-5]。

1.2.3 阿片对脑和肝细胞的影响 阿片受体激动剂美沙酮是新生小白鼠组织生长的强抑制剂。美沙酮抑制不同组织包括大脑核糖核酸（RNA)和蛋白质的合成[6]。用纳洛酮慢性处理新生小白鼠不改变脑RNA的合成，但却显著地增加肝脏RNA合成。与纳洛酮不同，每日注射纳曲酮显著地降低肝脏RNA的生物合成，而蛋白质合成仍然不受影响。这种相反的影响也许归因于纳曲酮的激动作用。纳曲酮以相同剂量隔天处理不减少RNA的生物合成。

2 阿片对成年小白鼠组织大分子成分的影响

2.1 阿片对非免疫细胞的影响

2.1.1 吗啡的影响 （1）吗啡慢性处理的影响。与对照组比较，吗啡腹腔处理成年小白鼠48 d降低大脑和肝脏匀浆胸腺嘧啶核苷掺入脱氧核糖核酸（DNA）以及尿嘧啶核苷掺入RNA。埋植吗啡丸不改变大脑和肝脏RNA浓度以及整个大脑RNA含量。然而，Swain等[7]则报道连续7 d每日注射吗啡或哌替啶显著地增加成年小白鼠脑、肝、肾、睾丸DNA、RNA和蛋白质的含量。纳洛酮或部分性受体激动剂镇痛新慢性处理不改变放射性物质掺入RNA的量。在体内，吗啡慢性处理不改变小白鼠肝脏或脑细胞核中蛋白质与DNA的比率。

（2）吗啡急性处理的影响。在体内，吗啡急性处理抑制脑和肝脏氨基酸合成蛋白质[8]。Stolman和Loh发现在体外吗啡急性处理稳定小白鼠大脑多核糖体并且不改变它们将氨基酸结合成蛋白质的能力。吗啡急性处理增加小白鼠大脑髓鞘质-微粒体部分中蛋白质的含量。

2.1.2 脑啡肽的影响[5]脑啡肽抑制成年小白鼠皮肤[9]，舌[10]和食管[11]DNA合成。用纳洛酮同时处理阻止DNA合成的降低，纳洛酮单独处理对细胞复制过程没有影响，提示肽的作用通过受体介导。纳曲酮增加DNA合成。这些结果提示一个内源性阿片肽（阿片生长因子）及其受体（ζ）存在于皮肤、舌和胃肠道上皮并且以强直性地抑制、直接和依赖于昼夜节律的方式在细胞更新过程中起作用。

2.2 阿片对免疫细胞的影响

2.2.1 阿片对脾细胞的影响 阿片的慢性使用与免疫抑制密切相关[12]。在缺乏内源性阿片肽β-内啡肽的小白鼠观察到脾细胞的增生反应增加[13]。将吗啡加入到体外培养的BALB/c小白鼠脾细胞中抑制有丝分裂素的反应。纳洛酮和纳曲酮，但不是κ阿片受体拮抗剂nor-BNI，拮抗吗啡的作用，提示κ阿片受体并未参与体外吗啡引起的有丝分裂素反应的免疫调节[14]。

2.2.2 阿片对胸腺细胞的影响 低浓度的δ阿片受体激动剂新皮啡肽I抑制胸腺细胞增生，而高浓度的新皮啡肽I促进胸腺细胞增生[15]。两个δ-2亚型特异性拮抗剂，纳曲吲哚和naltriben（NTB）加强胸腺细胞增生，而δ-1亚型特异性拮抗剂BNTX却不能。此外，吗啡处理抑制有丝分裂素/细胞因子诱导的胸腺细胞增生[12]。尽管纳洛酮能够部分地拮抗吗啡引起免疫抑制效应的体内抑制，但它却不能拮抗吗啡的体外作用。

2.2.3 阿片对淋巴细胞的影响 关于T-淋巴细胞的活化作用，β-内啡肽刺激[16]和抑制[17]淋巴细胞的增生均有报道。差异的原因虽然还不能下明确结论，但被推测与供体状况、昼夜变异以及处理时间和处理剂量有关。此外，δ阿片受体配体调节T-细胞增生[18]。外源性脑啡肽影响分裂素刺激淋巴细胞的增生。在大量的其它研究中，纳洛酮逆转体内和体外脑啡肽对各种免疫反应的功能影响。

3 展望

综上所述，阿片能够影响小白鼠组织大分子成分，说明内源性阿片肽及阿片受体可能在细胞增生、迁移和分化中起着调节作用。虽然阿片可以导致免疫抑制，但是阿片是否引起非免疫器官功能失常值得进一步研究。此外，阿片是否影响小白鼠组织重量以及阿片对小白鼠组织大分子成分的影响是否具有性别差异仍待阐明。阿片产前和/或产后处理是否影响成年后组织大分子成分的生物合成也有待研究。

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