治疗相关脑出血性转化的分型、病理机制和预测方法

王守红

脑缺血性卒中是指因脑动脉管腔狭窄或闭塞导致脑部血液供应障碍，引起脑组织缺血性坏死和脑功能缺失的突发临床事件，它严重危害人类健康，具有较高的致残性和病死率。在脑缺血性卒中发病6 h内进行超早期溶栓是比较积极的治疗手段。20世纪50年代，采用纤维蛋白溶酶的溶栓治疗首次用于缺血性卒中患者的治疗［1］。在临床治疗或疾病自然演变过程中，部分病例的缺血区会继发出血。这种梗死区内有继发出血的缺血性卒中被称为出血性脑梗死(hemorrhagic infarction，HI)。20世纪80年代计算机断层成像(CT)的问世使得出血的检出更容易和准确。为了区分HI是先期存在还是之后出现的，以及进一步探究HI是否与治疗行为相关，出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)一词出现，专指首次脑CT未发现，而再复查脑CT发现的梗死病灶继发的出血［2］。HT是缺血性卒中的常见并发症，反映了缺血区由单纯缺血状态向出血状态转变的病理变化过程。虽然未经任何特殊治疗的中、重度缺血性卒中可以出现HT，但溶栓治疗可以加快和加重HT的发生。虽然溶栓所导致的血管再通在一定程度上可以改善缺血组织的血供，提高部分患者的临床评分和预后，但并发症颅内出血或HT可能导致部分患者脑损伤加重和病情恶化，同时会限制多种脑梗死治疗手段的使用。如何在溶栓治疗时选择降低继发出血的发生率是目前临床实践所面临的难题。本文回顾以往的临床试验，就缺血性卒中溶栓治疗相关的HT的分类方法、病生理机制、检查手段进行探讨。

1 HT的常用临床检查

1.1 CT 自20世纪80年代问世以来到，CT一直是显示HT简单可靠的临床检查手段。HT在CT上一般表现为高衰减或密度值增高，而单位组织内的血红蛋白量越多CT密度值越高。目前大部分临床研究采用CT检查获得出血证据。近年薄层5 mm的应用提高了小病灶的检出率，表现为微小高密度，使无症状ICH的检出率提高［3］。

1.2 磁共振成像 磁共振成像(MRI)显示脑出血首先依赖出血的时期。MRI显示早期出血的关键是呈顺磁性且在胞膜完整的红细胞内不均匀分布的去氧血红蛋白。在T2*或T2权重图像上，无去氧血红蛋白的超早期出血可以等信号或高信号(水的增多)，到急性期去氧血红蛋白出现时才表现为特征性的低信号。之后红细胞胞膜的碎裂和去氧血红蛋白的聚集状态

2 HT的分类

2.1 临床HT分类

2.1.1 有症状脑出血:Hanaway等［7］描述了静脉内尿激酶治疗脑梗死可以导致患者突然发生的致死性临床恶化。CT的问世使脑出血(ICH)临床表现与脑病理表现之间建立了联系。Levy等［8］提出“有症状脑出血”的概念，即CT发现出血同时伴有神经症状的恶化。临床试验NINDS(The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group)对有症状脑出血的定义为“任何CT证实的，治疗后36 h内发生的，在时间上与患者临床表现恶化相对应的出血”［3，9］。临床试验PROACT 2(the Pro-Urokinase for Acute Cerebral Thromboembolism-2)则提出了临床恶化的判定标准，即治疗后36 h内，CT所示任何脑出血有关的，美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分增加 4分或更多［10，11］。需要注意的是有症状 ICH大部分是溶栓治疗所导致的。

“有症状脑出血”作为临床评价方法的优点:(1)是临床评价出血对症状和临床后果的影响的手段。(2)评价治疗操作和药物治疗的安全性和疗效。缺点:(1)不能提示导致临床恶化的原因，如缺血性水肿的进展、占位效应、脑灌注压下降等。(2)CT、MRI上的出血表现不能从本质上反映临床恶化。(3)对出血的描述缺乏标准化。(4)症状的描述缺乏标准，不同部位的出血所引起症状不同，与“要害脑区相比，同样出血量的“静止脑区”可以无症状或症状很轻。

“有症状脑出血”的临床意义:有症状脑出血通常导致病情恶化，NINDS 报道病死率为45%［3］，PROACT-Ⅱ报道为83%［10］。虽然有上述风险，数据表明3 h内的早期静脉内溶栓能改善患者状况［3］。

2.1.2 无症状脑出血:近年无症状脑出血的检出率明显升高。原因为CT成像在NINDS-rtPA中采用10 mm层厚，而现在采用5 mm层厚［3］。MRI可提高微小无症状性 ICH 的检出［12］。但需注意的是，溶栓治疗过程中对比剂的沉积被误认为出血灶。

再灌注治疗的成功也导致无症状性ICH发生率的提高［10，11］。无症状性ICH的发生率的提高使得了解其临床意义尤为重要。分析NINDS和ECASS-Ⅱ，和NINDS和Atlantis A和B，提示无症状ICH对3个月临床后果没有影响［13－15］。

2.2 放射学HT分类 基于放射学影像的出血表现，如CT、MRI，能反映病生理状况的观点目前被广为接受。临床试验ECASS(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)基于放射学影像的HT临床分类由 Pessin等［16，17］首先提出，包括:(1)HIⅠ型(HI-1)，显示为沿梗死边缘小的出血点;(2)HIⅡ型(HI-2)，在梗死区内部较多的出血点，可融合但无占位效应;(3)脑实质内血肿(PH)I型(PH-1)，血肿小于梗死面积的30%，伴有轻度占位效应;(4)PH-2，血肿致密，超过梗死面积的30%，占位效应明显，或者是任何梗死区之外的出血灶。

显然，NINDS与ECASS对出血的定义有明显差异。NINDS所定义的PH和HI并未考虑到占位效应，而ECASS的定义中，HI2种亚型不涉及占位效应，而PH的2种亚型涉及占位效应。

ECASS分类的临床意义:HI-1可能是预后良好的标志。ECASS-Ⅱ显示，HI-1的早期神经功能损伤呈负相关(调节OR，0.2;95%CI，0.1 ～0.6;P=0.003)，与3 个月病死率呈负相关(调节 OR，0.2;95%CI，0.07 ～0.6;P=0.004)［18］。另 1 组远端MCA闭塞3 h内rt-PA溶栓病例(n=32)的回顾性分析中，HI-1或HI-2病例较PH-1和PH-2组的梗死面积更小，临床后果更佳(mRS1.9 vs 3.5;P=0.009)(mRS1.9 vs 4.6;P＜0.01)［10］。

因此，ECASS-Ⅱ显示，PH-1仅与早期恶化相关，而与长期临床后果无关。只有PH-2影响长期后果，即卒中3个月后果为死亡或严重神经功能受损。由于不同文献对“有症状脑出血”的定义各有不同，对各临床试验结果进行荟萃分析时，比较PH-2或PH-1、PH-2是一个更为有效的方法。ECASS-Ⅱ试验显示73.5%的有症状脑出血是 PH-1 和 PH-2［13，19］。NINDS 表明，症状性ICH由70%(14/20)的PH构成［20］。

3 溶栓相关HT的病理机制

3.1 血脑屏障 从组织结构上，引起液体和血液成分从血管内逸出的根本机制是血和脑之间通透性屏障的破坏，后者由内皮细胞的紧密连接结构，也就是血脑屏障(blood brain barrier，BBB)和细胞外基质蛋白构成的基底膜组成。机械压迫、缺血、血液成分的毒性作用可以引起血脑屏障的损伤、通透性增加和血细胞的逸出［21］。临床的HT的4种亚型代表的是出血量的多少，还是各种亚型从本质上有所不同，尚需进一步研究。HI的2种亚型显然出血量较少，水肿较轻，可能单纯与通透性增高有关;而PH的2种亚型与小动脉的破裂有关。

3.2 rtPA(重组人组织型纤溶酶原激活剂)的损伤机制 Rt-PA，一种丝氨酸蛋白酶，可以将纤溶酶原转化为纤溶酶，对急性缺血性卒中的有确切疗效，但延迟的治疗可能增加HT风险和加重脑损伤。纤溶酶不仅能分解纤维蛋白，使血栓溶解，也会通过活化基质金属蛋白酶(MMPs)，使各种细胞外基质蛋白分解，从而破坏基底膜，使血脑屏障的大分子蛋白漏出增加。

3.3 HT的生化路径 导致HT的生化路径尚在深入中。一些证据表明在缺血和再灌注时产生的自由基会同时引起分子学改变，如炎性细胞因子的激活，后者可直接或间接地破坏基底膜和内皮紧密连接的完整性。在缺血和再灌注时，同步激活的蛋白水解酶，基质金属蛋白酶MMP，可以破坏基底膜［22］。高MMP-9水平是未溶栓和溶栓治疗患者的HT的独立预测因素［23，24］。而且，自由基与 MMP 可以彼此相互激活［21，25］。

根据临床病例和动物实验的观察，关于HT的发病机制血管再通导致HT发生的根本问题在于，HT发病率的增加在多大程度上是由再灌注、生化路径引起的，还是溶栓本身的注定结果。比如，rt-PA可以通过放大MMP-9、增加N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)毒性和影响血管活性等作用影响HT的发生率［26，27］。

在前期临床研究中，减少血管再通引起出血的手段包括，低体温、自由基拮抗剂、血小板抑制剂和 MMP抑制剂［25，28］。SAINT一期临床试验显示，自由基拮抗剂NXY-059可能有出血保护作用，在rt-PA治疗的1组病例中，接受NXY-059患者的有症状脑出血的发生率明显低于安慰剂组［29］。

4 HT预测方法

4.1 根据血脑屏障通透性预测出血 BBB损伤后MR常规钆对比剂增强T1权重成像可显示梗死组织对比剂逸出血管外的强化征象;而钆对比剂增强后液体衰减反转恢复成像(Fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)图像所显示的脑脊液增强，提示BBB损伤导致钆对比剂进入脑脊液造成临近脑沟内CSF延迟的钆增强表现［30］。基于MRI的BBB通透性成像是预测出血的较有潜力的方法。MR通透性成像是指利用动态对比剂增强T1权重成像和微血管通透性模型分析定量分析血脑屏障的受损［31］。血脑屏障完整性的丧失被认为与溶栓治疗后出血性转化风险的增加相关。研究表明MR通透性成像检出缺血性卒中的血脑屏障的损伤易造成自发性或溶栓所致的出血性转化［32，33］。

4.2 血清学预测出血 治疗前血清学预测出血的研究目前正在进行。在一组前瞻性的77例溶栓治疗病例中 ，联合2种治疗前内源性纤维蛋白溶解抑制因子，纤溶酶原活化因子抑制因子-1和凝血酶活化纤溶抑制因子，是有症状脑出血的独立预测因素(阳性预测值 75%;阴性预测值 97.6%)［34］。

87例前瞻性研究在控制其他风险因素之后，血浆细胞纤维结合蛋白(c-Fn)，一种血管内皮损伤的标记物，与所有脑出血显著相关［35］。血清MMP-9升高可能是HT的另一种标记。前瞻性研究显示，溶栓后PH可能与纤维蛋白酶原降解产物的“暴发性”增加有关，提示 rt-PA可能引起 HT患者的凝血紊乱［36］。

治疗所引起的HT是目前临床最为关注的脑缺血性卒中的并发症之一。回顾其临床分型、病理机制和预测方法有助于未来开展新的临床试验，以降低有症状脑出血或PH-2的发生率，提高临床治疗效果和改善患者预后。

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