静脉麻醉药的研究进展

浦鹏飞综述，谢玉波 审校

(1.北海市中医院麻醉科，广西 北海 536000；2.广西医科大学第一附属医院麻醉科，广西 南宁 530021)

静脉麻醉药是一种经静脉注射后通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身镇静、催眠和镇痛等作用的麻醉药物，自应用于临床麻醉后一直占有重要的地位。现代麻醉的标志是1846年10月16日在美国麻省总医院吸入乙醚实施麻醉，而后Weese和Scharpff于1932年应用环己巴比妥钠实施静脉麻醉，同年硫喷妥钠诞生并于1934年Lundy和Tovell把其应用于临床麻醉至今。随着对静脉麻醉药的深入研究，多种静脉麻醉药不断被合成并应用于临床，包括普尔安、羟丁酸钠、Methohexital、氯胺酮、Althesin、乙咪酯、异丙酚、安定、咪唑安定、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和雷米芬太尼等。

1 概述

1.1 静脉麻醉药的特点 静脉麻醉药具有安全性高、稳定、诱导平稳且迅速、无体内蓄积、麻醉深度易于调控、苏醒期短且平稳、苏醒时间可预测、不引起组胺释放、呼吸和循环功能影响小及并发症少等优点[1]，但其也存在全凭静脉麻醉或靶控输注麻醉的价格较高，尤其是在大手术方面昂贵、诱导期血压波动、药物代谢受肝肾功能的影响、无法连续监测血药浓度变化、个体差异较大及技术限制等缺点[2]。

1.2 静脉麻醉药的分类 根据静脉麻醉药的化学结构，国内将其主要分为巴比妥类药物和非巴比妥类药物。目前临床上巴比妥类药物中主要应用的是硫喷妥钠，但由于其存在呼吸循环抑制、镇痛作用缺乏、浅麻醉时抗痛效应和体内分布原因造成的苏醒后嗜睡延长等缺点使其临床使用率明显减少。非巴比妥类静脉麻醉药种类繁多，氯胺酮、丙泊酚、依托咪酯、γ-羟丁酸钠和甾体类等常供临床麻醉使用[3]。国外常将静脉麻醉药分为阿片类和非阿片类，巴比妥类、苯二氮卓类、氟马西尼、丙泊酚(异丙酚)、依托咪酯、氯胺酮、氟哌利多、肾上腺素α2受体激动剂等被归于非阿片类[4]。

2 静脉麻醉药的临床应用与进展

2.1 硫喷妥钠 硫喷妥钠又称乙基硫代巴比妥酸钠盐，具有催眠麻醉作用，属于巴比妥类静脉全麻药，粉剂呈淡黄色且脂溶性高。硫喷妥钠水溶液为强碱性且极不稳定，为减少对其效价的影响麻醉快速诱导时给予琥珀酸胆碱等酸性药物。其在体内呈三室模型分布，具有药脂/血分配系数高和不易离子化的特点而容易透过血脑屏障，酸碱度决定其分布与解离情况，酸中毒时药效增加[5]。静脉注射后起效时间15～30 s，达到高峰时间约为1 min，t1/2α为8 min，t1/2β为11 h。

硫喷妥钠作用于中枢γ-氨基丁酸(GABA)受体，小剂量时产生镇静作用，大剂量时产生催眠作用，对脑水肿、眼压及颅内压有控制作用，但时间较短；其具有明显的呼吸系统抑制作用，注射后潮气量减少且与剂量成正比，由于喉头、支气管平滑肌处于敏感状态，仅通过局部刺激或远处刺激下即可诱发喉痉挛；对心肌有直接抑制作用，从而降低心输出量，且由于其对交感神经的抑制作用易引发血管扩张导致血压降低。

2.2 异丙酚 异丙酚又名丙泊酚，是一种新型静脉麻醉药，属苯酚类化合物，半衰期为3～4.8 h，因其具有起效快、作用时间短和恢复迅速等优点在临床广泛应用于麻醉诱导、维持以及ICU危重症患者。于1977年异丙酚被key等和Rolly等首次用于临床研究，并于20世纪80年代末被美国FDA批准应用于临床麻醉的诱导和维持。异丙酚的作用机制尚不明确，有研究认为其增强了大脑皮质γ-氨基丁酸受体活性或γ-氨基丁酸结合受体的能力，从而增加了Cl-内流或突触前与突触后抑制，当应用Picrotoxin阻断Cl-通道时，异丙酚的作用亦被阻断，从而证明异丙酚发挥作用的方式主要通过GABA及GABA受体[6]。

异丙酚具有脂溶性强、起效迅速和作用时间短等特点。其通过快速透过血脑屏障作用于中枢神经系统并再分布至外周血液及组织。异丙酚药代动力学呈现三室模型，其分布容积较大，而且分布和消除迅速，但再分布缓慢[7]。异丙酚的体内代谢主要通过肝脏，也可通过肝外代谢和肾外清除等代谢途径，反复给药或静脉输注时蓄积少，麻醉后意识及运动恢复较快，但对中枢、循环和呼吸均作用明显，与给药剂量成正比。异丙酚推荐诱导剂量为1.5～2.5 mg/kg或3～8 mg/L[8]。异丙酚有减弱血小板聚集反应的作用，可能原因是其诱导的降压效应导致血栓素B2(TXB2)合成受抑制和一氧化氮产生量增加的结果。

异丙酚除具有麻醉作用外，还可以扩张微血管、保护微循环、阻止炎症进展、阻止微循环和器官损伤。静脉注射异丙酚可改变并保护微循环血流，Jung等[9]通过用旁流暗场成像法观察分析长时间异丙酚静脉输注对于患者舌下黏膜微循环变化，发现血流动力学稳定患者长时间异丙酚输注并没有明显影响其微循环参数，并能保障良好的微循环血流。Irene等[10]通过对手术时间大于8 h的脊柱手术回顾性研究发现，手术8 h后乳酸值相比基础值增高方面应用异丙酚麻醉者明显低于吸入麻醉者，从而说明异丙酚改善人体乳酸循环效果明显并可减轻组织缺氧以发挥异丙酚对微循环障碍的保护作用。

2.3 氯胺酮 氯胺酮是一种具有镇痛作用的苯环已哌啶类静脉麻醉药，在临床应用中具有起效迅速、麻醉时间短、兴奋循环及抑制呼吸较轻等特点。其通过选择性抑制丘脑内侧核来阻滞脊髓网状结构束上行传导从而兴奋边缘系统。氯胺酮可产生一种以僵直状、浅镇静、遗忘和镇痛显著为特征的分离麻醉状态，起效时间较短，约1 min达血浆浓度峰值。氯胺酮麻醉镇痛的机制为作为一种NMDA受体的非选择阻滞剂，通过作用于NMDA受体通道阻断突触电位传递来干扰中枢。

静脉注射氯胺酮后中枢神经系统将迅速产生运动和感觉阻滞，从而产生麻醉效应。黄电波等[11]指出左旋氯胺酮完全产生麻醉效果的剂量为1 400～1 550µg，而右旋氯胺酮的注射量为0～15µg。临床上氯胺酮麻醉主要应用于婴儿或静脉穿刺困难的患者，剂量约为4～5 mg/kg，追加剂量不得超过首次剂量的1/4～3/4。氯胺酮在心血管系统中主要表现为心率加快、血压升高、心脏指数、外周血管阻力、肺动脉压和肺血管阻力增加等，心脑血管疾病患者应用氯胺酮3～5周后不同程度的显示了神经毒性表现。

有研究显示[12]小剂量氯胺酮可以减轻整形外科手术患者的术后疼痛，而且还具有抗抑郁作用，原因在于其产生思维奔逸、脑电流描记活跃以及增加丘脑感觉传出和觉醒使患者心情舒畅、精神饱满和头脑清楚等。国内有研究[13]发现亚麻醉剂量氯胺酮使用1～2 h后便可产生显著的抗抑郁作用，机制可能与受体和递质作用有关，主要包括NMDA受体、BDNF、AMPA受体、单胺类递质、炎症类因子、Singma-1和谷氨酸受体等。

2.4 雷米芬太尼 雷米芬太尼是一种4-苯基哌啶类药物，化学结构与芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼类似，其N-酰基位置有一个甲酯键，组织和血浆中的非特异性酯酶可将其所分解。雷米芬太尼分布容积相当于芬太尼的l/10，大部分雷米芬太尼以非离子形式存在于血液循环中，因此可更快的通过脂溶性的血脑屏障，血浆清除率3～4 ml/min[14]。雷米芬太尼是选择性μ阿片受体激动剂的一种，具有剂量依赖性的镇痛、镇静和呼吸抑制效应等特点，不良反应主要为迷走神经效应，包括心动过缓、低血压、皮肤瘙痒、恶心和呕吐等[15]。注射雷米芬太尼后约1.5 min迅速起效，作用消失时间约为5.4 min，其可通过剂量依赖性减少麻醉药物的使用剂量。Wilhelm等[16]研究发现，在诱导患者意识消失时联合应用雷米芬太尼0.5µg/(kg·min)可以减少丙泊酚用量的29%。

临床麻醉中雷米芬太尼与其他静脉麻醉药相比具有可供大部分手术镇静和镇痛作用的优势。应用该药患者术后几乎不产生定向力障碍，主要是因为其几乎不作用于大脑皮层细胞，而且引起呼吸抑制的血药浓度明显低于引起脑电图改变的血药浓度，所以术中提供保持患者反应性的正常血氧。Machata等[17]研究清醒经鼻纤支镜气管插管应用雷米芬太尼后不仅可以抑制气道反射，而且创造了足够的插管条件，还能保持患者自如的自主呼吸且血流动力学相对稳定，使患者安静、舒适、镇静从而更好的配合手术麻醉。

2.5 依托咪酯 依托咪酯是一种人工合成的咪唑类衍生物，因其粒子小和分布均匀而具有一定的靶向性，可联合应用多种静脉类或吸入类麻醉药。依托咪酯因加入了定量助溶剂提高了溶解度，其载体为乳剂，从而增加了其在人体内环境中的稳态，因此提高了生物利用度并减少了对局部组织的刺激性。Norden等[18]研究发现，相同条件下氯美噻唑乳剂的降解产物为乙二磺酸氯美噻唑注射剂的1/5。该药可阻断皮质类激素作用引起暂时性肾上腺功能不全，从而导致低血压、水钠失衡和休克，而且还可引起寒战、咳嗽、恶心、呕吐和不自主肌肉活动等不良反应，因此有高血钾、糖尿病、怀孕及哺乳妇女和过敏者禁用该药[19-20]。

3 展 望

近些年来随着麻醉学科的快速发展、静脉麻醉药药代动力学-药效学知识不断进步和静脉麻醉技术不断完善，静脉麻醉将得到更加广阔的应用平台[21]。基于各种客观条件的限制，虽然静脉麻醉药物均具有各自的优点，但目前还无一种在各方面都十分理想的静脉麻醉药，所以实现安全、易控、平稳和苏醒迅速的理想麻醉状态仍是摆在我们面前最严峻的问题。

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