铁代谢与糖尿病关系的研究进展

李春芸，黄猛综述，唐爱国，姚敏，蔡枫审校

（1.中南大学湘雅二医院检验科，湖南长沙410011；2.中南大学湘雅海口医院海口市人民医院，海南海口570208）

铁代谢与糖尿病关系的研究进展

李春芸1，2，黄猛1综述，唐爱国1，姚敏2，蔡枫2审校

（1.中南大学湘雅二医院检验科，湖南长沙410011；2.中南大学湘雅海口医院海口市人民医院，海南海口570208）

铁作为机体重要的微量元素，起着重要的生物学功能。铁通过氧化应激影响糖代谢，而糖尿病通过炎症因子等加重铁负荷，形成恶性循环。本文就铁代谢与糖尿病的关系研究进展予以综述。

铁代谢；氧化应激；糖尿病

铁是机体重要的微量元素，是血红蛋白、肌红蛋白、呼吸酶等的成分，参与体内氧和二氧化碳的转运等，其复杂精细的调控对维持正常生命活动具有重要的生理意义。正常机体的铁代谢维持在稳态水平，但过量的铁具有明显的毒性效应。近年来微量元素铁与糖尿病的关系倍受关注，本文对二者关系的研究进展做一综述。

1 铁代谢概述

1.1 铁吸收小肠是人体吸收铁的唯一部位。十二指肠细胞色素b先将食物中的自由三价铁还原成二价铁，而后在二价金属转运体1(Divalent metal transporter 1，DMT1)的介导下二价铁进入肠吸收上皮细胞。进入肠上皮细胞内的铁有两个去向：一是以铁蛋白的形式储存在肠上皮细胞内；二是在膜铁转运蛋白FPN1作用下将二价铁离子(Fe2+)运载出细胞，并氧化成三价铁离子(Fe3+)，后者可以和血液中的转铁蛋白（Transferrin，TF）结合。TF结合铁是血液循环铁的主要运输形式[1]。

1.2 铁摄取在生理氧浓度下，可溶性的Fe2+极易氧化成Fe3+，但Fe3+溶解度低；Fe3+与转铁蛋白（TF）结合，成为转铁蛋白结合性铁成为可溶形式被细胞摄取利用。这是人类细胞摄取铁的主要形式。细胞摄取铁的过程包括以下7个主要步骤：结合、内吞、酸化、解离和还原、移位、细胞质内转运、脱铁转铁蛋白返回细胞膜[2]。

1.3 铁稳态人体缺乏有效排泄铁的途径，铁稳态的维持只能通过调节铁的吸收和铁从储存部位的释放来完成[3]。细胞主要通过TF、转铁蛋白受体(TFR)、血清铁蛋白（SF）、铁调节蛋白（IRP）、铁调素（Hepcidin）等共同参与协调作用来维持细胞的铁稳态。铁调素是在肝脏合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，是调节铁稳态的重要激素[4]。铁调素在铁过多和炎症时增高[5]，与血浆转铁蛋白饱和度显著正相关，提示铁水平调节铁调素的表达[6]。铁调素作为一种负性铁调节激素，抑制肠铁的吸收[7]。贫血和缺氧可显著抑制铁调素mRNA的表达[8]。铁调素缺陷发生在铁过载性遗传性血色病和红细胞生成障碍患者。铁调素—转运蛋白轴是最基本的细胞外铁自稳调节方式。在诊断贫血和铁代谢疾病中，铁调素是非常有前景的指标[9]。铁泵蛋白(FPN1)是目前已知的唯一的铁输出蛋白，广泛分布于机体各组织中。FPN1的基因突变和FPN1功能丧失将导致IV型遗传性血色素沉着病[10]。铁调素通过对FPN1的直接作用，调控FPN1的表达量，进而控制肠铁吸收，实现机体的铁稳态。

1.4 铁毒性生理状态下，转铁蛋白饱和度为35%，这说明人体有能力避免过多自由铁的攻击[11]。但一旦铁负荷增加，超过TF的结合能力，多余的铁成为非转铁蛋白结合铁（NTBI），出现在循环中。NTBI其中的片段不稳定血浆铁(LPI）毒性最大。NTBI的细胞内摄取不依赖于转铁蛋白受体，因此NTBI广泛传输于各个组织[11-12]。许多LPI结合柠檬酸或二磷酸腺苷，小部分LPI变为二价铁，后者发生氧化还原和Fenton反应，导致过氧化氢或者超氧化物释放羟自由基，近一步加大铁的毒性[13]。

2 铁代谢与糖尿病相关的临床

大量的文献资料显示铁过载与糖尿病相关。Tuomainen等[14]发现体内铁储存量与胰岛素、血糖水平呈正相关。美国的Ford等[15]发现糖尿病的增加风险与升高的SF相关。2型糖尿病(T2DM)患者的6.6%有高铁蛋白血症。有研究者甚至认为SF水平可作为评价健康人及T2DM患者的胰岛素抵抗程度的指标之一。

2.1 遗传性血色素沉着病（Hereditary hemochromatosis，HH)HH是常见的铁过载性疾病，又称“青铜色糖尿病”，25%～60%的患者会发展为T2DM，提示铁过载与T2DM相关。由于胰腺铁沉积导致胰岛β细胞功能障碍，进而影响胰岛素分泌；此外肝脏铁沉积导致胰岛素抵抗，可能是HH引发T2DM的主要原因[16]。

2.2 放血疗法Hramiak等[17]和Facchini等[18]先后发现放血治疗可以改善血色病，糖尿病患者经放血治疗后血糖、C-肽水平显著降低，提示胰岛素敏感性得以恢复，胰岛β细胞分泌胰岛素的功能得以改善，可以减少胰岛素的用量。在动物实验中，大鼠如果出生后反复少量抽血，4周龄时糖尿病的发病率比对照组降低56%。经常献血者体内铁负荷较低,流行病学资料显示，他们对糖尿病具有抵抗能力[19-20]。

2.3 铁螯合剂的应用20多年前已经有学者利用铁螯合剂(DFX)治疗铁过载性疾病，研究表明，大多数患者的血糖、甘油三酯和糖化血红蛋白均显著降低，甚至有些患者可以暂时停用胰岛素或其他降糖药物。Crichton等[21]研究服用DFX的小鼠发现脂肪细胞体积减小。铁螯合剂的使用可以减轻缺血再灌注(IR)，降低糖化血红蛋白，并可延缓糖尿病并发症的发生与发展。血管壁组织的生长与铁有密切关系，铁螯合剂可以抑制血管平滑肌细胞增殖[15]。实验表明：长期使用DFX可以预防糖尿病动物血管内皮功能紊乱。使用DFX后T2DM患者冠状动脉对寒冷刺激的反应性得到改善，内皮功能紊乱得到缓解。

3 机制

3.1 铁对糖代谢的影响铁可引发胰岛素抵抗，即通过拮抗胰岛素的作用而引起外周组织对葡萄糖利用的降低使血糖升高，并导致肝脏胰岛素水平降低，导致外周高胰岛素血症。

3.2 胰岛素对铁代谢的影响胰岛素能促进细胞内铁的摄取。转铁蛋白结合循环铁再与TFR特异结合，然后通过内吞作用释放铁以用于细胞成分的合成。其中胰岛素能快速刺激脂肪细胞摄取铁，转铁蛋白再重分布于细胞表面。在培养的脂肪细胞中，胰岛素能使TFR、葡萄糖转运体和胰岛素样生长因子2受体易位在微粒体膜上。因此，胰岛素在影响葡萄糖转运的同时亦调节铁的摄取[22]。

3.3 氧化应激[22]氧化应激可促使IR，促进铁蛋白的合成。Fe通过Fenton反应，产生高毒性的氧自由基（如氢氧化物、超氧化物），导致脂质过氧化。铁在自由状态（即非结合状态）促氧化，故铁蛋白作为铁的储存形式，既可保护机体避免铁毒性，又可作为铁的来源，诱导氧化应激。高铁蛋白血症在6.6%的T2DM患者中出现。短期的血糖控制伴随着血清铁蛋白的下降。糖基化的TF可减少Fe2+的结合力，导致自由铁增加，Fe2+可抑制铁效应元件-铁效应元件结合蛋白(IRE-IRP)的结合力，使铁蛋白合成增加。糖基化的TF更易产生氧自由基，进一步加重Fe的氧化反应。含铁蛋白的重链可产生铁氧化酶的活性，催化Fe2+转变为Fe3+，从而阻止铁的毒性。在有氧状态下，细胞内铁增加。当抗氧化物减少时，还原电位和厌氧环境增加时，铁蛋白快速释放铁，导致细胞和组织破坏。

3.4 炎症因子近年的研究认为T2DM患者处于一种慢性炎症状态。糖尿病组CRP明显高于对照组亦证实这一点，故T2DM患者血清铁水平和炎症状态可能存在一个相互促进的恶性循环。机体炎症因子诱导铁蛋白的合成，细胞表面TFR1表达的增加，引起组织铁沉积和胰岛素抵抗。细菌生长需要铁，因此铁能够促进细菌增殖生长，这是铁促进感染发展的重要条件。糖尿病并发感染时，红细胞外铁蛋白增加，而红细胞铁流失，造成组织缺氧，进一步加重并发症的发展。

3.5 低氧与铁代谢

3.5.1 低氧对转铁蛋白和转铁蛋白受体的影响组织慢性低氧可能是引起糖尿病并发症的一个重要因素。低氧导致糖尿病患者血清中TF增加，TFR表达也增加，这是糖尿病存在铁过载现象原因之一。是由于低氧增加了IRE-IRP的结合，从而稳定了TFR。TFR1能够根据环境pH的变化而改变构象，并把构象结果转换为对转铁蛋白结合力强弱的变化[23]。

3.5.2 低氧对铁调素的影响缺血和缺氧时会刺激红细胞生成增加，所需要的铁是从铁吸收或是血红蛋白中铁再循环利用得到。铁调素在缺血和缺氧时均会被抑制，低氧诱导因子(HIF)-1α结合在铁调素启动子，负性调节铁调素的转录，起到抑制铁调素的作用[23]。铁调素减少，铁增加，这是糖尿病存在铁过载现象原因之一。

4 小结

综上所述，体内铁超负荷可能是导致T2DM发生及发展的危险因素之一，具有早期的预报作用，改善或消除铁超负荷可能打破这个恶性循环。但糖尿病时铁在细胞内外的流向及分布，以及在各个组织的分布尚不清楚，有待进一步研究。

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Relationship between iron metabolism and diabetes.

LI Chun-yun1,2,HUANG Meng1,TANG Ai-guo1,YAO Min2, CAI Feng2.1.Department of Clinical Laboratory,the Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011,Hunan,CHINA.2.Department of Clinical Laboratory,People's Hospital of Haikou,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Iron plays an important biological function as the body's essential trace element.Iron affect glucose metabolism through oxidative stress,and diabetes by inflammatory factors increase the iron load,then creating a vicious cycle.In this paper,the relationship between iron metabolism and diabetes research progress to be reviewed.

Iron metabolism;Oxidative stress;Diabetes

R587.1

A

1003—6350（2012）22—125—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.22.052

2012-06-25）

李春芸（1979—），女，海南省海口市人，主管技师，研究生在读。