从风险管理角度看申报药品补充申请事项

陈 岚，杨 悦

（沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016）

《药品注册管理办法》（局令28号）（以下简称28号令）第一百一十条规定：“变更研制新药、生产药品和进口药品已获得批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。”[1]28号令附件四中，按照最终行政审批机构的不同将补充申请分为国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项、省级食品药品监督管理局批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项、省级食品药品监督管理局备案的补充申请事项，共列明36项补充申请。药品的生命周期是指研发、生产、流通、使用4个关联的环节[2]。28号令第一百一十条中“已获得批准证明文件及其附件中载明事项”，必然是源于药品研发生产积累的数据。也许由于当时研发水平有限，按照已经批准的生产工艺实际生产不出预期药品；也许由于市场的原因，产品上市后，导致处方中某一辅料不可获得或有了更好的替代辅料；也许由于企业为占领市场，产品上市后，提高产品质量标准；也许由于监管的需要，产品上市后，药品监管部门要求生产企业变更说明书等情况。由此可见，补充申请与上述4个环节息息相关，即补充申请贯穿于药品的整个生命周期。风险管理包括风险识别、风险分析和评价、风险控制和风险评审。笔者从风险管理角度，梳理补充申请事项的申报风险，并尝试运用风险管理工具来减小风险，从而有利于企业补充申请事项的顺利申报。

1 补充申请事项的风险识别、风险分析和评价

1.1 补充申请申报流程

在药品生产企业，从变更的提出到获得批准变更证明文件的大致流程如图1所示。该流程包括从企业准备申请变更到企业获药监部门批准后实施变更的过程。在此过程中，运用风险管理工具中的流程图法可分析出以下一些风险点。

图1 药品生产企业补充申请申报流程图

1.2 风险点分析

企业内部配合不当，研究不充分，盲目申报：在企业中，销售部直接面对消费者，能在第一时间详细了解到市场的真正需求，并将消费者反馈的信息报告给直属领导（通常是销售副总），再由销售副总与质量副总沟通后形成初步决策，由质量部最后执行实施申报。消费者的需求在经过层层传递到质量部后，难免会有缺失甚至扭曲，而质量部又不具有直接获得消费者信息的职权，不能了解消费者的真正需要，无法根据国家相关法律法规作出合符科学的判断，无法向企业高层领导提出最恰当的行动建议，无法结合实际需求组织开展相关研究，若盲目申报，会给企业补充申请事项的申报带来严重的风险。

有待进一步细化的部分相关规定：补充申请注册现象是多种多样的，单就处方变更就可罗列出数十种，如果将每一种变更现象罗列起来，可能达数百种[4]。虽然28号令中列明36项补充申请事项，同时辅以配套的指导原则，但面对变更的多样性和复杂性，一些具体情况仍未在法规中有所体现。例如由于种种原因，胶囊制剂的生产厂家可能都会面临变更胶囊制剂的胶囊壳供货来源。不同生产企业的胶囊壳质量存在一定差异，一些普通胶囊壳给药后在体内无法崩解，还有一些肠溶胶囊壳在贮藏中囊壳破裂，无法使药物到达肠道释放。因此，在实施该变更前，企业需要结合自身品种的特点进行必要的研究，以佐证该变更的实施不会对产品质量造成不良影响。由于现行的规定及指导原则中，并未详尽列明该变更需进行哪些方面的研究，每个企业对于这种变更研究存在一定的盲目性。此外，企业与药监部门沟通上存在不通畅的问题，极大地增加了补充申请的不获批准几率，给企业补充申请的申报带来了严重风险。

企业对法规理解不到位：许多企业对补充申请事项重视度不够，未配备专门负责申报补充申请事项的人员，而是由质量部人员兼职来完成，其余配合的人员也都是兼职，导致试验数据上交不及时、责任心不强等，给企业补充申请的申报带来了较大风险。

补充申请的申报材料不规范：申报材料是申报单位对该品种认识和研发工作的总结，也是其与药品管理部门及其相应职能部门交流的重要媒介[5]。但许多企业对申报材料的规范性关注度不够，材料编辑的逻辑性不强，使审评人员查找困难、输入时拼写错误等，给企业补充申请的申报带来了一定的风险。

2 我国与欧盟关于补充申请事项的管理

2.1 欧盟法规对补充申请事项的规定

欧盟于2008年12月12日在《Official Journalof the European Union》上公开发布了“Commission Regulation（EC）No1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms ofmarketing authorisations formedicinal products forhuman use and veterinarymedicinal products”，即《人用药及兽用药上市后变更的相关规定（No 1 234/2 008）》，其配套的分类指导原则中罗列了约100项补充申请事项，并根据实际中可能会遇到的情况将100项进一步细化为约270项。如“Communication from the Commission－Guideline on the details of the various categories of variations to the terms ofmarketing authorisations formedicinal products forhuman use and veterinarymedicinal products”[6]，第B.II.b.4为“变更产品的批量（包括批量大小的范围）”，进一步细化成a－f种具体情形。见表1。

可见，欧盟对补充申请的管理规定详细明确，包罗了企业在实际生产操作过程中可能遇到的各种情况，并且根据变更与最终产品质量的影响关系，分级管理。对产品质量影响不大的变更，一种情况是企业可根据详尽的规定按照步骤进行相关评估后立即施行，只是在年度报告中告知药监部门即可，节省了药监审批的很多人力物力；另一种情况是企业按规定进行相关评估后告知药监部门，若30 d内无不批准的结论，企业可视为该变更已得到审批，可以实施该变更。如此一来，既保证了药监部门有效控制变更，又同时给予其灵活度，企业也不再需要因为行政审批的超时而迟迟不能实施该变更。

表1 欧盟EC（No 1234/2008）法规配套的指导原则中关于变更产品的批量的具体申报项目的规定

2.2 中欧对补充申请管理的差异分析

我国药品管理法规体系建立较晚，许多具体问题还未进行详细和具有实际操作性的规定，如变更产品的批量。在产品获得批准证明文件上市销售后，由于市场供给的变化，每个公司都可能会遇到变更产品批量的问题。但所有法规以及指导原则中，均未对此作出规定。企业只好在参照国外法规指导原则的基础上，结合经验与自身实际情况来自行决定是否申报，承担全部风险。由于没有法定的统一评估标准，同样的情况下，不同企业可能会作出不同的决定，不同的审评人员也可能根据自身经验作出不同的审评结论，这给企业造成了极大的困惑，无所适从。

3 加强补充申请事项风险控制的建议

3.1 加强企业内部沟通

负责申报的部门（质量部）及早参与立项，加强企业内部沟通，是保证补充申请事项顺利获批的重要因素。应采取如下风险控制措施：一是质量部参与决策，结合消费者的需求从法规角度尽早审视该补充申请事项的合法性和必要性，若确定申报，则严格按照相应法规来规范整个研究过程，进行充分研究；二是要求销售部有变更需求时与质量部直接沟通，反馈消费者需求，完整地传达更多信息。该方法可将风险降至可接受范围内。

3.2 加强企业与药监部门的沟通

技术进步、法律法规变动、相关产品产业的变动（如原辅料厂家倒闭、起始物料断货等）、产品市场需求变化等情况，要求企业进行主动的和被动的变更。法律法规仅针对宏观的基本情况作了规定与指导，但实际操作过程中的具体情况是多种多样的，需企业自行把握是否申报、如何申报、需要完成什么研究等。在申报法规无明确要求的补充申请之前，企业应及时与药监部门沟通，结合自身品种的特点及申报经验，与其最终达成一致的申报思路。同时，企业应积极主动地将实际遇到的困难通过各种渠道反馈给药监部门，提出合理化建议，使其具有完善相应法律法规的第一手资料。该方法为损失管理，一方面在损失发生前，全面地消除损失发生的根源，尽量减少损失发生频率；二是在损失发生后努力减轻损失的程度。经过风险减小后，该风险属于有意识的自留风险，即指企业识别了风险的存在并对其损失后果获得较准确的评价和比较各种管理措施的利弊之后，有意识地决定不转移有关的潜在损失风险而由自己承担。

3.3 加强相关人员的专业培训

一是配备专门的注册人员从事补充申请事项申报，加强针对性培训，提高从业人员专业水平，积极关注业内动态；二是增加企业高层领导在补充申请事项申报过程中的参与度，更好地督促配合人员的工作，增加配合人员的重视度，协调各个部门之间的关系，从而保证申报进程。该方法可将风险降至可接受范围内。

3.4 实行申报材料双人复核制度

所有申报材料在正式上报之前，应进行至少双人全面复核。该方法可将风险降至可接受范围内。

4 补充申请事项的风险评审

风险管理是一项持续的工作[7]。风险是在不断变化的，原有的风险会消失，新的风险会产生，以前的风险控制措施也许不适用于以后的情况。有时作出的风险管理决策是错误的，这需要通过风险评审来发现，然后加以纠正。

5 结语

企业必须不断提升药品品质来满足广大人民群众日益增长的健康需求，每个企业的上市产品都会进行这样或那样的变更，在此过程中涉及的变更需要获得行政许可[8]，即需要进行补充申请事项的申报。因此，补充申请制度的存在也是药品本身特定属性所决定的。通过一些变更，使药品的风险效益比更加可接受，延长药品市场寿命。如何能更及时准确地配合获得相关行政许可，取得最佳的效果，应该在提出变更申报的整个过程中引入风险管理，对于补充申请事项的顺利获批是十分有益的。

[1]国家食品药品监督管理局令第28号.药品注册管理办法[EB/OL].（2007－07－10）.[2007－06－18].http：//www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24529.html.

[2]武志昂.从风险管理的角度看药品全程监管[J].中国药物警戒，2008，5（6）：321－325，330.

[3]张 磊.药品补充申请审批状况初探[J].中国药事，2003，17（2）：93－95.

[4]王亚敏.关于化学药补充申请技术分类体系设定的介绍[EB/OL].（2005－03－23）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=large－Page＆id=1777.

[5]李志万.申报资料中几个常见的非技术性问题[EB/OL].（2005－11－22）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=largePage＆id=1792.

[6]EMA.Communication from the Commission－Guideline on the details of the various categories of variations to the terms ofmarketing authorisations for medicinal products forhuman use and veterinary medicinal products [EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl=pages/ regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000086.jsp＆ murl=menus/regulations/regulations.jsp＆mid=WC0b01ac058013f56c＆jsenabled=true.

[7]Q9 Quality Risk Management[EB/OL].[2006－06].http：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm128050.htm.

[8]中华人民共和国主席令第七号.中华人民共和国行政许可法[EB/ OL].（2005－06－27）.http：//www.gov.cn/flfg/2005－06/27/content－9899.htm.