银杏内酯B滴丸制备工艺优化研究＊

王 雷，朱光宇，陈卫东，王 念，吴 勇，汪电雷，汪 宁，张 华(1.安徽中医学院药学院药物代谢动力学研究室，安徽 合肥 230031；2.安徽省中药制剂工程技术研究中心，安徽 合肥 230022；3.安徽省中药研究与开发重点实验室，安徽 合肥 230022； .马鞍山市中心医院，安徽 马鞍山 23000；.马鞍山市药品检验所，安徽 马鞍山 23000；.马鞍山市海克康源生物科技有限公司，安徽 马鞍山 23000)

银杏内酯(ginkgolide)是银杏叶的主要活性成分之一，目前发现其含有6个单体化合物，分别是银杏内酯A，B，C，M，J以及白果内酯。银杏内酯B是迄今发现的自然界中最强的血小板活化因子拮抗剂，具有清除氧自由基、抑制脂质过氧化等作用，可用于治疗老年性痴呆、阿尔茨海默症以及提升记忆力等[1]。但银杏内酯B不溶于水，体内吸收差，生物利用度不高。笔者参考相关文献并结合前期申请的专利[2]，研制了滴丸剂型，以改善银杏内酯B的水溶性，提高生物利用度，增加稳定性，减少刺激性，掩盖不良气味；与传统剂型相比，滴丸剂表面积大、溶出速度快、剂量准确、服用方便[3－4]。现将银杏内酯B滴丸的制备工艺优化研究结果报道如下。

1 仪器与试药

PL601－S型电子天平，AB135－S型电子分析天平(梅特勒－托利多仪器上海有限公司)；自制滴丸装置(科大玻璃仪器厂)；CS501型超级恒温水浴锅(中华人民共和国重庆设备厂)；ZB－ID智能崩解仪(天津鑫洲科技有限公司)。银杏内酯B原料药(成都福润德实业有限公司)；聚乙二醇4000(PEG 4000)，聚乙二醇6000(PEG 6000)，均为天津市光复精细化工研究所产品；液体石蜡(江苏强盛化工有限公司)。

2 方法与结果

2.1 滴丸制备

将基质在水浴上加热熔融，加入药物，搅拌混匀，保温下倒入滴丸机中，保温至药液温度达到要求为止，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷却剂中，冷却固化成丸，取出擦干，即得。

2.2 单因素考察

基质：参考文献和相关专利，根据银杏内酯B的理化性质以及预试验结果，可知聚乙二醇的成型性较好，PEG 4000和PEG 6000均具有良好的分散力和较大的凝聚力，所制得的滴丸硬度、流动性和耐热性均较好。

药物与基质配比：将银杏内酯B与基质按不同的比例混合，制备滴丸。药物与基质比例过大时，稠度偏大，不易滴制；药物与基质比例过小时，患者服用量过多，依从性差，也不经济。通过参考文献和相关专利，结合大量预试验，最终确定药物与基质比例为1∶1.5～1∶4。

冷却液：制备滴丸时，熔融的液滴成形、凝固于不相溶的冷却液中，因此冷却液对滴丸的质量影响很大。常用冷却液有二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水溶液、茶油和乙醇溶液等。预试验发现，液体石蜡制备的滴丸不易粘连、成型性较好，因此选用液体石蜡。

滴距：滴距主要影响滴丸的圆整度[5]。滴距过小，滴液来不及收缩，丸型不圆整；滴距过大，液滴容易成扁形或跌散而产生细粒。因此两者的滴距不宜超过5 cm。通过大量预试验发现，滴距为2.5 cm可满足要求。

2.3 质量评价指标确定

滴丸的质量考核项目包括客观定量标准(如溶散时间、丸重差异等)和外观质量指标(如圆整度、硬度、色泽均一等)。但上述指标带有一定的主观随意性，为减少误差，将各具体考核指标由差至优，分别记为1～5分，将各“主观指标”加和后，作为滴丸的“外观质量”与“溶散时间”“丸重差异”等客观指标综合评分，共同评价滴丸的质量。其中外观质量评价指标包括以下几个。硬度：由软至硬分为1～5级(手按，由多人独自评分，取平均值)；圆整度：从不圆到圆分为1～5级，用滴丸最短径/最长径来表示，比值在0.95以上为5分，0.9～0.95之间为4分，0.85～0.9之间为3分，0.8～0.85之间为2分，0.8以下为1分；拖尾情况：由差到好计分为1～5分；粘连情况：由差到好计分为1～5分。

2.4 工艺优化正交试验

通过预试验和参阅相关文献[2，6]，选择基质的种类及配比(因素A)、料温(因素B)、冷却液温度(因素C)、药物与基质比例(因素D)4个因素，取3个水平，采用L9(34)正交试验设计，对影响滴丸的成型因素进行考察，优选最佳成型工艺。结果见表1至表3。

表1 成型工艺优化因素水平表

可见，影响滴丸外观指标的因素由大到小为B＞C＞A＞D，优化条件为A1B1C2D3，即基质为PEG 4000，药液温度为80℃，冷却液温度为10℃，药物∶基质=1∶4；影响滴丸丸重差异(越小越好)的因素由大到小为C＞D＞B＞A，优化条件为A3B3C3D1，即基质为PEG 4000∶PEG 6000=1∶1，料液温度为85℃，冷却液温度为15℃，药物∶基质=1∶2；影响滴丸崩解时限(越小越好)的因素由大到小为D＞C＞A＞B，优化条件为A3B1C2D2，即基质为PEG 4 000∶PEG 6000=1∶1，料液温度80℃，冷却液温度10℃，药物∶基质=1∶3。综合考虑，因素A对丸重差异和崩解时限的影响均较小(为第3或第4影响因子)，结合实际及试验选择PEG 4 000∶PEG 6 000=1∶1作为优化条件；因素B为外观指标的主要影响因素，因素B选80℃；因素C为影响丸重差异的主要因素，是外观指标和崩解时限的第2影响因素，故因素C选15℃；因素D是崩解时限的主要影响因素，是外观指标和丸重差异的次要因素，故因素D选药物∶基质=1∶3。优化后的条件为A3B1C3D2，即基质为PEG 4000∶PEG 6000=1∶1，料液温度为80℃，冷却液温度为15℃，药物∶基质=1∶3。

表2 正交试验设计与结果

表3 方差分析结果

2.5 质量控制

外观质量：所制滴丸为白色球形固体，圆整饱满，成型性好，色泽均匀，硬度较好，无拖尾、粘连现象。

重量差异：取供试品20丸，称定总质量，求得平均丸重，再精密称定每粒丸重。根据2010年版《中国药典(二部)》规定，超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。滴丸剂重量差异限度见表4，本次试验中银杏内酯B滴丸的重量差异见表5。可见，每粒滴丸的丸重在0.03g与0.1g之间，重量差异限度均符合药典规定。

表4 质量差异限度标准

崩解时限：参照2010年版《中国药典(二部)》，崩解时限检查方法为，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm；浸入1 000mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为(37±1)℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处；升降的金属支架上下移动距离为(55±2)mm，往返频率为30～32次/min。除另有规定外，取供试品6粒，依法检查，应在30 min内全部溶散，包衣滴丸应在1 h内全部溶散。如有1粒不能全部溶散，应另取6粒复试，均应符合规定。6批银杏内酯B滴丸的崩解时限分别为5.2，8.9，7.4，10.8，13.0，6.6min，均在规定的范围内(＜30min)，所制滴丸符合要求。

2.6 最佳工艺验证试验

取适量银杏内酯B的原料药，按照优化后的条件，即基质为PEG 4 000∶PEG 6 000=1∶1，料液温度为80℃，冷却液温度为15℃，药物∶基质=1∶3，制备滴丸。随机抽取样本进行考核，结果丸重差异变异系数为1.87%，平均崩解时限为4.5min，所制滴丸外观质量好、丸形圆整、色泽均一、硬度较好，证明该工艺条件稳定可行。

表5 银杏内酯B滴丸的质量限度表

3 讨论

本试验确立了滴丸成型的最佳工艺，并从影响滴丸的外观指标、丸重和崩解时限3个方面考察了各因素的影响，确立了银杏内酯B滴丸的最佳条件，按该工艺条件制成的滴丸符合2010年版《中国药典》的规定。

试验中发现，药物在加入基质前应使基质充分融化，然后再加入药物，搅拌混匀，可保证成品颜色均匀、光滑，药物与基质均一。此外，冷却液的温度对滴丸的成型性有很大的影响，温度太低会导致成型的丸粒不圆整，温度高了会使丸粒凝固不完全，最终挤压在一起，出现扁平的现象；冷凝管的长度同样会影响滴丸的外观，冷凝管太短，丸粒冷凝不完全便会凝结在一起，或者出现扁平的现象。

与胶囊剂相比，滴丸制备工艺简单，生产周期较短，能够提高药物生物利用度。银杏内酯B属于难溶性药物，而滴丸的制备方法是固体分散制备中的熔融法，药物在基质中以微细状态存在，有利于药物的溶出和吸收，提高其生物利用度。

[1]Giovanni D’Andrea，Gennaro Bussone，Gianni Allais，at al.Efficacy ofginkgolide B in the prophylaxis of migraine with aura [J].Neurol Sci，2009，30：121－124.

[2]陈卫东，刘晓东，谢 林，等.银杏内酯B滴丸及其制备方法：中国，ZL 200510134353.1[P].2009－05－27.

[3]胡向青，杜 青.滴丸剂的研究进展[J].药学进展，2004，28(12)：537.

[4]郑 鑫，邱晓莉，秦少容，等.中药滴丸剂的研究进展[J].中国中药杂志，2003，28(4)：292.

[5]王秋玲，杨信定.中药滴丸剂的研究进展[J].微量元素与健康研究，2006，23(5)：56－58.

[6]绍胜荣，孙 俊，吴 明.正交试验法优选银杏内酯滴丸成型工艺研究[J].中国中医药信息杂志，2007，14(7)：54－55.