甲磺酸帕珠沙星制剂研究概况

蔡亚琳（综述），殷立新（审校）

（河北医科大学第二医院药剂科，河北石家庄050000）

甲磺酸帕珠沙星制剂研究概况

蔡亚琳（综述），殷立新（审校）

（河北医科大学第二医院药剂科，河北石家庄050000）

甲碘酸帕珠沙星；药用；制剂；综述文献

甲磺酸帕珠沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物，抗菌谱广。对革兰阴性菌抗菌活性与其他喹诺酮类相当，对革兰阳性菌的活性明显增强，尤其对厌氧菌有较强的作用，且抗生素后效应时间长。临床用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染，妇科、外科、耳鼻喉科和皮肤科等感染性疾病［1］。但在临床应用中甲磺酸帕珠沙星注射液可引起消化系统、神经系统、血液系统、心血管系统、泌尿系统不良反应，其中以消化系统、神经系统不良反应和静脉炎最常见，且高剂量组不良反应综合发生率高于低剂量组［2］。为了减少药物的不良反应，提高药物的疗效，近年来广大药学工作者进行了扩大该药应用范围的研究。

1 眼用制剂

眼用凝胶是依据体内外生理环境不同发生相的转变，滴入眼中后再由体外的液体形式立即转化为凝胶。姜芳宁等［3］以氯化钠为渗透压调节剂，海藻酸钠为基质，制备甲磺酸帕珠沙星眼用凝胶。具体制备过程是用注射用水200mL溶解海藻酸钠10g，在沸水浴中搅拌使其溶解、静置，保持温度在70℃左右。热注射用水（70℃）500mL中溶解尼泊金乙酯0.3g，并加入氯化钠6.5g，搅拌使其全部溶解。加入制备好的海藻酸钠溶液，并搅拌至澄清。称取甲磺酸帕珠沙星3.0g加至注射用水100mL中搅拌使溶解，与上液搅拌至均匀。以NaOH（0.1mol/L）溶液调PH至5.0～7.0，加注射用水至900mL，以0. 8μm的滤膜过滤，注射用水添加至1 000mL，摇匀，严封，用100℃流通蒸汽灭菌30min，无菌分装即得。本方法制备的制剂渗透压为280m0sm/kg，PH值为5.0～7.0，家兔眼刺激性实验［3］表明，该滴眼剂对家兔眼睛无刺激性。为了增强甲磺酸帕珠沙星的抗菌抗炎效果，詹峰等［4］以甲磺酸帕珠沙星、氯化钠、地塞米松磷酸钠、羟苯乙酯制备了复方甲磺酸帕珠沙星滴眼液。为了增加药液的黏度，延长药物作用时间和具有较好的流变学性质，陈建华等［5］以甲磺酸帕珠沙星为主药，聚乙烯醇为基质制备眼用凝胶，以甲磺酸帕珠沙星3g，聚乙烯醇（PVA-124）100g，甘油50g，聚山梨酯-80 20g，5%尼泊金乙酯醇溶液10mL，用注射用水加至1 000g制备眼用凝胶，并进行稳定性考察，将样品于55℃恒温水浴放置6h，于-15℃冰箱放置24h，以2 500r/min离心30min，室温放置2个月，凝胶均未发生分层。

2 滴鼻制剂

目前用于治疗副鼻窦炎、鼻炎的滴鼻液品种比较单一，常用的滴鼻剂抗菌效果不佳，且易引起过敏反应或多发性神经炎等。鼻咽部感染多以金黄色葡萄球菌为主且伴有厌氧菌感染［6］，邓行文等［7］以甲磺酸帕珠沙星、奥硝唑为原料制备了滴鼻液。处方为甲磺酸帕珠沙星3.0g，奥硝唑3.0g，1mol/L醋酸溶液3.5mL，8.0g氯化钠，纯化水1 000mL。制备过程为称取奥硝唑放入烧杯中，加入1mol/L醋酸溶液调成糊状，加人沸水800mL搅拌溶解，立即加入甲磺酸帕珠沙星、氯化钠搅拌溶解，放冷滤过，由滤器加纯化水至全量，100℃流通蒸汽灭菌30min，摇匀，无菌分装。选择5例健康自愿受试者［7］（均签署了知情同意书），3次/d，2滴/次，连续使用7d，受试者结果均无不适感。此方法制剂制备工艺简单，质量控制易行，稳定性好，有良好的临床使用价值。但本在强光照射下本滴鼻液颜色发生变化，对光不稳定，因此药品在储存运输及放置过程中应注意避光。为了更好地发挥滴鼻剂疗效，增加黏滞性，延长药物的局部溜滞时间，李军等［8］以壳聚糖为增稠剂和增效剂，制备了甲磺酸帕珠沙星壳聚糖滴鼻剂，样品分别放置在5℃和25℃下，分别于10、30、60、120d就外观、PH及含量进行观察、测定，结果无明显变化。

3 外用凝胶

皮肤是人体最外层组织器官，对外暴露最容易受到伤害进而感染各种细菌或直接被各种细菌感染。甲磺酸帕珠沙星用于治疗敏感菌所致的皮肤、软组织细菌感染，如疖肿、毛囊炎、脓疱病、外伤及湿疹感染等。为了增加皮肤及软组织局部用药的浓度，提高疗效同时避免口服用药引起的胃肠道反应，余楚钦等［9］以卡波姆2020为基质，制备了水溶性凝胶剂。具体制备过程是将卡波姆（2020）7g与乙二胺四乙酸二钠0.8g加入搅拌状态下的75℃水中，搅拌至卡波姆完全溶涨；再加入已混匀的氮酮8g、吐温（-80）8g、尼泊金乙酯0.2g、80%乙醇100g、甘油80g，搅拌均匀，用三乙醇胺6g调节成稠状凝胶；适量水溶解甲磺酸帕珠沙星5g缓慢加入搅拌状态下的凝胶基质中，加水至全量，搅拌均匀并用少量三乙醇胺调节PH为5.0～6.5，绝对黏度控制约为2.4×104（mPa·s），即得。以离体小鼠皮肤作为透皮屏障，用改良Franz扩散池，药物8h的累积透过量为130μg/cm2。用此制备方法制备工艺简单可行，制剂具有体外透皮吸收效果。张涛等［10］以卡波姆-940为基质制备凝胶制备了甲磺酸帕珠沙星凝胶。卡波姆-940（20g）分散于纯化水400mL中，溶胀过夜，取0.6g尼泊金乙酯，用少量乙醇溶解后，再加入乙醇（共100mL）和100g甘油搅拌均匀，为A液。取5g甲磺酸帕珠沙星，加300mL纯化水，搅拌同时滴加0.1mol/L盐酸溶液使之刚好溶解，为B液。A液加B液搅拌均匀后用0.1mol/L氢氧化钠溶液调PH至6.0～7.0，最后加入适量纯化水制配成1 000g的淡黄绿色透明半固体凝胶。用紫外分光光度法在λ=247nm处测定甲磺酸帕珠沙星凝胶的含量。结果表明，甲磺酸帕珠沙星的PH值6.0～7.0，线性范围为2.0～16.0mg/L，平均回收率99.75%，相对标准差（RSD）为0.41%。其他试验均符合凝胶剂的有关规定。此方法制备的制剂工艺简单、质量可控、性质稳定，有良好的临床使用价值。

4 注 射 剂

为满足需要抗细菌感染的糖尿病、高血脂和肥胖病患者的用药，研制了甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液。木糖醇是人体糖类代谢的正常中间体，可直接透过细胞膜参与糖代谢而不提高血糖水平，既满足了抗菌作用又能补充能量。谷祥富等［11］首先在固定主药帕珠沙星百分浓度为0.3%的条件下，确定了4.2%木糖醇作为甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液的等渗调节剂。注射剂的制备过程为甲磺酸帕珠沙星3g及木糖醇4.2g，加用水约800mL（70～80℃），搅拌使溶解，用稀盐酸调PH值至4.5左右，针用活性炭0.5g搅匀，加热煮沸15min，趁热脱碳过滤，再加注射用水至1 000mL，搅匀，甲磺酸帕珠沙星木糖醇的含量及PH值合格后，用0.45μm微孔滤膜精滤，灌封于100mL输液瓶中，灭菌即可。通过对影响因素试验考察制剂稳定性结果表明在低温及高温条件下，放置5d及10d的样品与0d的比较，外观性状、澄明度、PH值、有关物质及含量等均无明显变化。但在注射液的生产、贮藏及使用过程中应严格避光防止帕珠沙星遇光分解、变色影响产品的质量。

5 其他制剂

5.1 泡腾片：为了提高药品的生物利用度，避免口服用药的首过效应，增强疗效，减少全身的不良反应，朱继峰［12］研制甲磺酸帕珠沙星泡腾片并建立该制剂的质量控制标准。泡腾片的处方为甲磺酸帕珠沙星200g，碳酸氢钠108g，酒石酸54g，酒石酸氢钾108g，淀粉60g。制备过程为将甲磺酸帕珠沙星、碳酸氢钠、淀粉按处方量称定，过80目筛，混匀，用淀粉浆制软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干，得A颗粒；另将酒石酸、酒石酸氢钾称定，过80目筛，混匀，用淀粉浆制粒（方法同A颗粒），得B颗粒。将A、B颗粒混匀，过14目筛3次，抽测含量，确定片质量，用单冲压片机压片。并对其性状、质量差异、崩解时限、酸度、鉴别、含量测定、稳定性等进行了检测。结果表明甲磺酸帕珠沙星检测浓度在20.0～80.0mg/L范围内，线性关系良好（r=0.999 9），平均回收率为98.2%（RSD=1.86%，n=6）。通过以上数据说明本品处方、制备工艺简单，质量稳定。

5.2 滴丸：甲磺酸帕珠沙星是水溶性成分，选择常用水溶性基质PEG6000、PEG4000，冷却剂液体石蜡和甲基硅油进行了滴制实验。用玻璃12号注射器针头作为滴管，在（80±2）℃保温进行滴制，滴速为20～30滴/min，冷却液柱为100mL（全部用同一量筒），冷却液的温度为20℃～25℃。最佳甲磺酸帕珠沙星滴丸的成型处方为甲磺酸帕珠沙星，PEG4000（mg∶g）=2∶1。工艺药液最佳温度（75± 2）℃，冷却液为液体石蜡∶甲基硅油（1∶3），冷却温度为10℃～12℃，滴速为20～25滴/min（滴距及冷却液柱高度固定）；由于甲磺酸帕珠沙星与PEG6000不能很好融合，且PEG6000溶融后比较黏稠，滴制困难，且易堵塞滴头，所得滴丸外形不圆整；选用PEG4000作为甲磺酸帕珠沙星滴丸的基质，则无上述缺点，在本实验中还发现单用甲基硅油作冷却液时，滴丸下沉过慢，所得滴丸丸大且呈扁球形；单用液体石蜡作冷却液时，滴丸下沉速度过快，易粘连，而将二者按照一定的体积比混合使用时作冷却液，就可克服单用时的缺点。实验证明当液体石蜡∶甲基硅油（1∶3）作为冷却液时，结果最好［13］。

5.3 缓释微球：申楼等［14］以壳聚糖、明胶为缓释载体材料，采用正交设计，以药物与辅料比、水油相比、交联剂用量及搅拌速率为考察因素，以载药量、包封率、外表形态及平均粒径为指标，筛选最佳工艺条件。结果表明药物与辅料比为25%、水油相比为10%、交联剂用量为15%、搅拌速率为800r/min所得微球外表形态良好，包封率高，工艺稳定。

5.4 纳米技术：随着纳米科学、医学科学研究的不断进步，纳米粒子载药系统正依靠其独特的优点已成为靶向释放和药物控制释放研究的主要方向［15-17］。碳纳米管因其具有优异的细胞穿透性能、良好的力学性能及大比表面积，已经成为最有潜力的医药载体材料之一［18-19］。以甲磺酸帕珠沙星（1）为模型药物，以壳聚糖修饰的多壁碳纳米管（multiPle-walledcarbonnanotubes-chitosan，MWC-NT-CS）/壳聚糖半互穿网络水凝胶（C）为载体，采用浸泡法合成了不同MW-CNT-CS含量（10.0%，2.5%，0%）的3种载药水凝胶［C10.0（1），C2.5（1），C0（1）］。并研究了C（1）中MWCNT-CS含量以及PH值对甲磺酸帕珠沙星释放性能的影响，同时对甲磺酸帕珠沙星的释放机制进行了初步研究。结果表明C10.0（1）的载药量最小（87.4%），C0（1）的载药量最大（126.7%）。药物释放速率及释放量均随载药凝胶中MWCNT-CS含量的增加而减少。PH对C10.0（1）中药物释放速率影响较小；而对C0（1）C药物释放速率影响较明显。C10.0（1）具有较好的缓释性能［20］。

综上所述，甲磺酸帕珠沙星的水溶性好，用甲磺酸帕珠沙星制备的眼用制剂、滴鼻制剂、凝胶剂刺激性小，制备工艺简单，质量控制易行，稳定性好。泡腾片避免口服用药的首过效应，增强疗效。滴丸剂和缓释微球通过试验，筛选最佳工艺条件。甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液处方、工艺合理可行，它具有抗厌氧菌和补充能量的作用，尤其适合需要抗细菌感染的糖尿病、高血脂和肥胖病患者。随着甲磺酸帕珠沙星制剂的临床应用，制备工艺的不断发展，将为临床提供不良反应小、性质稳定的新制剂。

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（本文编辑：赵丽洁）

R943

A

1007-3205（2012）05-0618-03

2011-12-20；

2012-02-14

蔡亚琳（1971-），女，河北石家庄人，河北医科大学第二医院主管药师，理学学士，从事临床药学研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.051