脐带间充质干细胞在细胞治疗中的应用潜能

， ，Paulina Duya，*

(1天津中医药大学，天津 300193；2.天津市传染病医院，天津 300192)

干细胞是生物个体生长和发育的先驱，是具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。一般认为干细胞分为2类:胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是一种全能的干细胞，具有分化为成体动物不同类型细胞和各部组织器官的能力，由于存在伦理学、致瘤性及免疫排斥等因素的影响，胚胎干细胞在临床应用中受到限制。成体干细胞是一种或多种组织器官的起源细胞，来源于骨髓、脐带、胎盘和脂肪等组织。目前对间充质干细胞的研究较多，其中以骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞为主，骨髓间充质干细胞多向分化能力已得到证实[1]，但由于骨髓间充质干细胞的取材困难、细胞增殖分化能力随年龄的增长而明显下降以及存在高度病毒污染的可能性等缺陷，限制了其在临床的进一步应用，因此，需要寻找一种更理想的细胞作为替代。近年来研究发现，脐带间充质干细胞作为一种多潜能干细胞，成功避开了使用胚胎干细胞和骨髓间充质干细胞的诸多限制[2]，成为干细胞领域的研究热点。

1 脐带间充质干细胞概述

脐带是哺乳类动物连接胎儿和胎盘的管状结构。近年来，研究者分别从脐带血、脐静脉内皮、脐带华尔通氏胶等部位分离出间充质干细胞。2003年，Erices等[3]首次报道了从脐带血中分离出间充质样细胞，经过鉴定其表型和骨髓间充质干细胞相似，但是数量很少，只占了总检测样本量的1/4；Covas等[4]从脐静脉内皮分离出少量成纤维样细胞，可分化为脂肪细胞和成骨细胞，并表达间充质干细胞的表面标记。Wang等[5]的研究表明，胎儿脐带华尔通氏胶部位能分离得到大量表达间充质干细胞表面标记的基质细胞，并具有分化为脂肪、软骨、成骨和心肌细胞的能力，因此，人们把从脐带华尔通氏胶部位分离出来的间充质干细胞称为脐带间充质干细胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)。hUCMSCs具有一定干细胞特性，其多向分化潜能和可塑性已得到广泛证实，在组织工程和细胞替代治疗方面具有广泛的应用前景。

2 脐带间充质干细胞的应用潜能

2.1 治疗神经系统疾病 神经细胞长期以来被认为是一种终末细胞，任何原因导致的神经元的丢失是一个不可逆的过程。现代研究[6]证明，hUCMSCs可分化为神经元细胞、神经胶质细胞等神经细胞，表达相关神经营养因子，因此，hUCMSCs将在神经系统疾病中发挥重要的治疗作用。

脑缺血是神经系统的常见病，发病率逐年增加，严重威胁人类健康。由于成年脑神经干细胞通常不能再生，细胞移植成为治疗重型脑缺血的唯一有效途径。Lin等[7]研究发现，在神经细胞培养的环境中hUCMSCs可以诱导成为神经细胞，他们将其移植到脑缺血的大鼠体内发现，与对照组相比，细胞移植组能减少梗死面积，大鼠的行为学也有明显改善，移植后模型动物可至少存活36 d，并可以在大脑皮层梗死区域释放多种生长因子，促进脑缺血损伤的修复。

2.2 治疗自身免疫性疾病 hUCMSCs表达低水平的主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类分子，但是并不表达MHCⅡ类分子[8]和共刺激分子B7-1，B7-2，CD40和CD40L等[9]，表明 hUCMSCs具有低免疫原性，因此有关应用hUCMSCs治疗自身免疫性疾病的研究也越来越多。

系统性红斑狼疮是风湿性免疫疾病的代表，其可能的发病机制为自身抗体的产生和免疫复合物的沉积而导致的肾脏、肺脏、血液系统和皮肤等全身多个靶器官的破坏[10]。临床研究[11]发现，应用hUCMSCs移植治疗重症系统性红斑狼疮病人，结果较为显著，研究表明其可以显著降低狼疮活动指标，同时可以通过降低促炎因子的水平发挥免疫抑制作用。

2.3 治疗肾脏疾病 急性肾损伤(AKI)是临床上常见的急危重症，缺氧和中毒所致的急性肾小管坏死是AKI最常见的病因，虽然可以采取血液净化治疗，但死亡率仍然很高，因此如何促进坏死后肾小管上皮细胞再生与修复，降低AKI病死率是解决问题关键所在。最新研究[12]表明，经左颈动脉移植给予肝细胞生长因子(HGF)处理后的hUCMSCs治疗缺血再灌注AKI模型大鼠，72 h内血肌酐及尿素氮水平明显降低，肾损伤部位的充血减轻，肾小管的损伤得到明显修复。

2.4 治疗心脏疾病 近年来发现，间充质干细胞具有治疗心脏疾病的潜能。间充质干细胞可能通过减少瘢痕组织的形成及增加心输出量而达到治疗目的。据美国心、肺及血液研究机构数据显示，美国每年有一百多万心脏病发作患者。其中冠心病所致心脏病发作及心梗是美国人主要死亡原因。目前在脐血间充质干细胞治疗心脏疾病研究中，已经有了一定的进展[14]，而hUCMSCs在这方面的研究还比较少，Wu等[15]复制了大鼠心肌缺血模型，移植治疗4周后，明显改善了心脏功能，并发现在心肌梗死部分仍然有存活的hUCMSCs，这证明其在治疗心肌梗死方面发挥了一定的作用。

2.5 治疗肿瘤 肿瘤作为一种生长迅速、代谢旺盛的病变，仍然是当今医学界急需克服的难题，研究发现，间充质干细胞不但具有免疫调节和多向分化的特性，还具有特异性地迁移到损伤部位和肿瘤组织的特性，这种靶向性使其在肿瘤治疗中的作用日益受到人们的关注。研究表明，MSCs可直接作用于肿瘤细胞，抑制其生长，还可作为细胞载体，传递和表达多种抗肿瘤因子。目前，以MSCs为载体的肿瘤治疗方案已应用于乳腺癌及其肺转移模型等恶性肿瘤的实验模型中，并取得了良好的治疗效果[16]。如:Rie等[17]，将乳腺癌MDA 231细胞尾静脉注射到CB-17 SCID小鼠体内，复制乳腺癌模型，以5×105个hUCMSCs移植进行治疗3周，对照组以生理盐水替代，结果显示与对照组相比，细胞移植组能显著减缓MDA 231细胞的生长速度。虽然MSCs作为治疗肿瘤的新方法尚处于初步研究阶段，但其有望成为抗肿瘤治疗的新策略。

3 讨论

hUCMSCs来源丰富，易于分离、培养和扩增，同时具有多向分化潜能及低免疫源性的特点，在治疗多种疾病动物模型以及临床上应用逐渐增加，不仅在上述疾病方面有一定疗效，在移植治疗肝病[18]、结肠炎[19]、HIV[20]、血管再生[21]等方面也有一定进展，因此其有望成为理想的细胞治疗的种子细胞。

虽然hUCMSCs在细胞替代治疗方面有很多优势，但仍处于起步阶段，目前临床应用较少，而动物实验大多仅限于疾病模型的短期疗效的研究，对于长期疗效的观察和安全性的检测有待于进一步证实，最佳移植途径和移植剂量还有待进一步完善等。综上所述，将hUCMSCs真正的用于临床治疗，还需要解决很多难题，但是它的发现的确给我们带来了很大的希望，我们相信，随着研究的进一步发展,hUCMSCs将会成为组织工程和细胞治疗上的理想来源。

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