肾病综合征凝血机制研究近况

胡石炜 综述，张道友审校

（安徽省芜湖市皖南医学院弋矶山医院肾脏内科 241000）

机体的止血涉及一系列过程，包括血小板（PLT）的激活和聚合形成PLT栓子，血管壁损伤暴露出组织因子活化凝血链，各种抑制剂终止凝血链，溶解已形成的血栓。其中任一步骤异常都会导致血栓形成。肾病综合征（NS）血栓形成可能由于抑制凝血的蛋白酶的丢失，促凝因子合成的增加，肾小球凝血系统的激活[1]。其他因素有长期卧床不动，导管插入所致静脉损伤、高脂血症等。

1 PLT激活和聚合

PLT与血管壁相互作用、PLT聚合参与NS血栓栓塞。NS患者存在PLT增多，红细胞变形能力逐渐降低，vW因子渐增该因子能促进PLT转运到血管壁和PLT聚合，PLT聚合增强。研究NSPLT功能发现[2]，有72的患者存在PLT高聚合；PLT活化的标记物如P－选择素、CD62P阳性在NS患者中较多。

PLT聚合力增强的机制是多因素的，诸如低蛋白血症，高胆固醇血症，高纤维蛋白原。低蛋白血症引起清蛋白连接的花生四烯酸可利用度增加，导致PLT内血栓素A2增多，PLT聚集增强。Bramham等[3]报道在NS患者ADP诱导PLT聚集增强，ADP与花生四烯酸有着类似的效应，导致PLT内血栓素A2和B2增多。通过降低NS患者血脂水平扭转PLT聚合，也能证明低密度脂蛋白胆固醇对PLT聚合有影响[4]。纤维蛋白原（FiB）连接到激活的PLT上的GPⅡb～Ⅲa受体，参与PLT的聚集和富含PLT的血栓形成。但也有学者认为PLT黏附与聚集在NS患者比正常值低[5]，随着更多的FiB沉积，PLT黏附于血管壁减少。可能与FiB覆盖在内皮下膜，干扰了内皮下膜的配体系统，因而PLT黏附减少。

2 凝血系统的激活

NS患者丢失的蛋白总量多于合成量；相反，高相对分子质量蛋白，如Ⅴ因子、Ⅷ因子、v W因子、FiB、2巨球蛋白，由于相对分子质量较大，合成量多于丢失量。Ⅷ因子浓度较健康人增加2～3倍[6]，是静脉血栓形成的重要危险因素。2巨球蛋白在肝脏中合成，NS患者浓度增加，与合成增多密切相关。其使血液黏滞度增加。2巨球蛋白的含量在静脉血栓组明显增多，证实其对血液高凝状态的形成有明显影响[7]。可能与抑制蛋白C、蛋白S的活性，抑制纤溶酶，激活凝血酶有关。

NS患者，血浆清蛋白与FiB呈现负相关。由于清蛋白合成只有肝脏这条途径，因此，肝脏合成的不协调势必影响机体内的清蛋白浓度。与此不同，FiB原，Ⅴ因子、Ⅷ因子在肝脏内代偿性合成增多，远多于小便中丢失量。FiB的增加反映了肝脏合成功能的增强，以及血管内分布和正常降解途径作用减弱。增多的FiB原进而导致FiB合成增加，还能促进PLT凝聚，增加血液黏稠度和红细胞聚集。增加的FiB沉积也可能由于Ⅴ因子、Ⅷ因子的影响，它们在体内含量增多，凝血酶形成增多，而凝血酶是FiB原转换为FiB的关键酶。

3 源性抗凝的减弱

内源性抗凝物质，如抗凝血酶、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）存在诸多异常。NS患者PC、PS含量降低，PC活性减少[9]。PC使凝血时间延长，致FⅤ、FⅧ因子失活，而被FⅩ激活。有证据表明当其血浆浓度小于50%时，血栓可形成[10]。PC活性减少主要由于FⅤ基因突变，氨基酸变异，FⅤ对PC抵抗。PS含量降低除了从小便中丢失外，也与其与C4b－连接蛋白相连有关。

抗凝血酶的缺失在NS凝血机制里起着很重要的作用。血浆抗凝血酶含量与蛋白尿呈负相关，与血清清蛋白浓度呈正相关。抗凝血酶的缺失与血清清蛋白浓度小于20 g／L有着紧密联系[12]，在一些研究里发现与深静脉血栓、肺动脉栓塞有着关联[13]。若血清清蛋白浓度小于20 g／L，临床上建议使用抗凝制剂，如低分子肝素。低分子肝素增加抗凝血酶与凝血酶的亲和力，但清蛋白浓度过低，单一使用低分子肝素难以取得理想效果。

4 纤溶系统活性降低

在NS患者中，许多因素可导致纤溶系统活性降低；有关纤溶酶原 纤溶酶的前体、纤溶酶原激活抑制剂PAI、组织型纤溶酶原激活物t－PA，现已有大量的研究。由于大量蛋白在小便中丢失，纤溶酶原含量随之丢失。低蛋白血症本身也能影响纤溶系统，清蛋白将纤溶酶原连接到FiB，与t－PA发生纤溶效应，若清蛋白从小便丢失，则会影响纤溶系统的活性。Chen等[15]研究膜性肾病的NS患者，发现PAI浓度是正常对照组的6倍，t－PA浓度与对照组相比没显著差异。证实NS患者纤溶系统活性降低。凝血酶激活的纤溶抑制物TAFI是新发现的一种纤溶调控因子，属于金属羧肽酶家族成员，通过切割部分降解FiB的羧基末端赖氨酸残基，发挥它的抑制纤溶作用。在凝血过程中，激活的凝血酶一方面促进FiB凝块的形成，另一方面激活TAFI，保护凝血过程中形成的FiB，使其免受降解。最终导致更多的稳定的血凝块形成。Kraft等[16]报道抑制TAFI活性增强溶栓疗效，说明其降低纤溶系统活性。Tkaczyk等[17]报道在NS患儿，TAFI抗原浓度与活性是升高的。这也部分解释NS血栓形成和心血管危险度增加。亦有观点认为纤溶系统活性降低是相对的，伴随凝血活性的亢进，存在继发性纤溶活性增强[18]。D－二聚体（D－dimer）、FDP的增高，肾组织中稳定的FiB降解产物的沉积可证明这一观点。

5 肾小球凝血系统的激活

NS患者肾脏内存在血凝活动和血栓形成。（1）NS血栓主要发生在肾静脉；（2）肾小球内FiB沉积可见于各种肾小球疾病。肾静脉血液里增加的FiB原含量与肾小球内FiB沉积有关，并能促进肾小球损伤；（3）肾小球或者细胞浸润的肾小球包含可能激活原位凝血的止血成分[19]；（4）PAI在肾小球表达增强，促进FiB沉积，并能导致肾静脉血栓的形成。有研究发现PAI在肾小球表达增强[20]，能证明这一观点。究其机制可能为肾小球内皮损伤，释放组织因子，或浸润的细胞受刺激后表达组织因子，触发外源性凝血反应，这在相关研究中得到证实[21]；也与肾小球内免疫复合物沉积激活补体，启动内源性凝血反应有关。

6 内皮功能

已证实NS患者内皮功能受损，其受损程度与原发性高脂血症相似[22]。L－精氨酸能调节内皮释放一氧化氮（NO），但不适用于NS患者[23]；逐渐增加的高血压和高半胱氨酸浓度，作为高脂血症相关指标，却与NS内皮功能无关。以上两点提示其他机制可能参与NS内皮功能受损。未酯化的脂肪酸（NEFA）连接清蛋白，NEFA和清蛋白的比例与NS患者内皮功能受损有关；当血浆清蛋白浓度减少时，游离的NEFA引起内皮细胞中毒或者合成NO减少[24]。也有相关研究认为低蛋白血症本身通过影响内皮细胞膜的架构或者干扰信息传递而损伤内皮功能[23]。

7 其他因素

NS患者血容量减少，血液浓缩，血液黏稠度高，利尿剂应用可加重血液浓缩。血栓好发于肾静脉，免疫反应所致损伤可能起一定作用。肾小球免疫损伤可能增加凝血活性，该作用可因其全身效应或对肾静脉循环产生影响而引起血栓。糖皮质激素（GC）的应用加强血液高凝[25]，究其机制为以下几点：（1）GC增加血浆PAI－1浓度，上调其活性和促进m－RNA表达，并能下调t－PA活性；（2）GC增加T－cell活性，抑制血管生成，克服药物抵抗，这几点可促进血栓形成[26]；GC使细胞凋亡，凋亡的细胞增加血液高凝，此外，血管内皮生长因子被抑制也有一定的关系；（3）GC诱导组织因子表达，增加血浆FⅧ、FⅫ、FiB原、vWF浓度，而这些因素均能促进血液高凝。高脂血症血液高凝除传统上认为与内皮细胞损伤、加强血液黏滞、红细胞变形能力降低外，最近有资料表明与PLT内的一种酪氨酸蛋白激酶有关。低密度脂蛋白（LDL）沉积于血管发生氧化应激，形成氧化LDL（ox－LDL）。ox－LDL与PLT上的CD36受体结合，进而激活PLT内的Fyn，后者磷酸化Vav－1和Vav－3鸟嘌呤转化因子。磷酸化的Vav－1和Vav－3增强PLT敏感度，提高PLT聚集的可能性。该研究表明，对缺乏Vav或Fyn的大鼠喂以高脂饮食，不见血栓形成，能证实这个观点。

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