头孢噻呋药代动力学及残留研究进展

宋福杰

(罗定职业技术学院,广东 罗定 527200)

刘明春

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁 沈阳 110161)

符 特

(罗定职业技术学院,广东 罗定 527200)

焦 阳

(沈阳兽药监察所，辽宁 沈阳 110161)

姜喜平

(罗定职业技术学院,广东 罗定 527200)

头孢噻呋药代动力学及残留研究进展

宋福杰

(罗定职业技术学院,广东 罗定 527200)

刘明春

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁 沈阳 110161)

符 特

(罗定职业技术学院,广东 罗定 527200)

焦 阳

(沈阳兽药监察所，辽宁 沈阳 110161)

姜喜平

(罗定职业技术学院,广东 罗定 527200)

头孢噻呋是专用于动物疾病的一种广谱头孢菌素类抗生素，因其抗菌活性、抗菌谱和药动学均具独特特点，在临床上被广泛使用。但是不正确的用药或者饲喂不安全的饲料后会导致药物在体内的残留。综述了近年来头孢噻呋在动物体内的药代动力学及其残留的研究进展，可为头孢噻呋的兽医临床应用中提供参考。

头孢噻呋；药代动力学；药物残留；临床应用

头孢噻呋是专用于治疗由畜禽敏感菌引起的疾病的一种广谱头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌及螺旋体有特效[1]。它属于第三代头孢菌素类药物，因其抗菌活性、抗菌谱和药动学方面均具有独特的特点，所以在临床上被广泛使用。头孢噻呋主要用于耐药金葡菌及某些革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染，牛乳腺炎和预防术后败血症等。头孢噻呋特别适合用于牛的支气管肺炎，尤其是溶血性巴氏杆菌或出血性败血性巴氏杆菌引起的支气管肺炎，猪的放线杆菌性胸膜肺炎以及用于预防鸡由大肠杆菌引起的鸡早期死亡。因头孢噻呋在可食组织和牛奶中的低残留，被美国药品与食品管理局(FDA)批准用于治疗牛、猪、家禽、马、狗、山羊和绵羊等动物的呼吸系统疾病[2]。头孢噻呋在肉牛、奶牛、泌乳山羊、非泌乳山羊、母马、公马、绵羊、狗、禽类、单峰骆驼、骆马和羊驼、赤鹿、猪的药动学特征已经有报道。笔者对近年来头孢噻呋在动物体内的药代动力学及其残留的研究进展进行了综述，以期为头孢噻呋的兽医临床应用中提供参考。

1 头孢噻呋在动物体内的药代动力学特征

头孢噻呋给药后，药物在动物体内吸收快，能很快达到峰值，有较强的生物利用度。吸收后血药能很快地分布到身体的组织和器官中，且消除半衰期长，药物在组织内可以维持较长时间的药物浓度。头孢噻呋在体内表观分布容积和稳态时表观分布容积较小[3]。吸收头孢噻呋后，有分布的主要器官和组织吸收浓度顺序依次为肾脏、肺脏、肌肉、脂肪等，因此临床上常用于治疗动物泌尿系统以及呼吸系统的感染[4]。头孢噻呋在体内能被迅速地代谢为去呋喃甲酰基头孢噻呋(DFC)和β-呋喃甲酸[5]，在牛和猪体内肌肉注射1h后，就不能在体内检测到母体头孢噻呋[6]，所以含有完整的β-内酰胺环的DFC是头孢噻呋微生物学活性代谢物，DFC在体内进一步代谢成二硫化物，与血浆和组织中的大分子结合，其它的成分将和蛋白质结合，成为蛋白质结合物[7]。这种结合是可逆性结合，因此，蛋白质结合物就被称之为头孢噻呋在体内的仓库[8]。因此，DFC可作为头孢噻呋在体内的有效物质。

1.1 头孢噻呋在骆驼体内的药代动力学

Drew等[9]曾对头孢噻呋在骆马和羊驼体内的药动学进行了研究，结果表明给骆马肌肉注射2.2 mg/kg的头孢噻呋，头孢噻呋在骆马体内药动学吸收符合一级吸收指数二室开放式模型，峰浓度为5.52mg/ml，血药浓度达峰时间为0.77h，最高观测浓度为0.73h，吸收半衰期为0.999h，消除半衰期为8.00h；在给药24h后，11头骆马的头孢噻呋血药浓度均大于头孢噻呋对敏感菌的最小抑菌浓0.25mg/ml。羊驼在静脉注射1mg/kg符合二室开放式模型，其中吸收半衰期为为0.41h，消除半衰期为5.60h；肌肉注射符合一室开放模型，其中血药浓度达峰时间为0.486h，峰浓度为2.09mg/ml，最高观测浓度为0.087h；在给药12h后，10头羊驼中有5头羊驼的血药浓度大于头孢噻呋对敏感菌的最小抑菌浓度0.25mg/ml。所以建议骆马每天进行1次肌肉注射，剂量为2.2mg/kg。此外，Christensen 等[5]对头孢噻呋在骆马体内的药动学分析结果也表明，血药浓度达峰时间快，药效显著。

1.2 头孢噻呋在赤鹿体内的药代动力学

Drew等[10]曾以2.7mg/kg和2.62mg/kg的剂量对12头赤鹿进行肌肉注射和埋植给药。肌肉注射后，头孢噻呋的药动学符合一级吸收二室开放模型，血浆峰浓度3.98μg/ml，达峰时间为0.5h；在给药12h后，12头赤鹿中有10头赤鹿的血药浓度>0.25μg/ml；在给药24h后，12头赤鹿中仅有一头赤鹿的血药浓度大于最低检测限0.2μg/ml。埋植给药后，头孢噻呋的药动学符合一室开放模型，给药2h后11头赤鹿中仅有1头赤鹿的血浆中能检测到药物;给药4h后，在5头赤鹿的血浆中能检测到药物；在给药后的4h到24h内检测到的血药很低，24h后大多数动物的血药浓度均低于最低检测限。因此，不建议采用埋植给药方式。利用头孢噻呋治疗赤鹿由头孢噻呋敏感菌引起的疾病的时候，建议赤鹿每天肌肉注射给药2次，剂量为2.7mg/kg。

1.3 头孢噻呋在鱼体内的药代动力学

Halstead等[11]曾设置8、40、80mg/kg 3个剂量组，采用心内注射、腹膜内注射、肌肉注射和口服给药4种给药方式，对头孢噻呋在草鱼体内的药动学进行了研究。结果表明，鱼口服头孢噻呋后没能在血液中检测到头孢噻呋；心内注射、腹膜内注射和肌肉注射给药后，消除半衰期分别为0.38、0.45、13.86h，血药浓度达峰时间为0、0.25、0.5h；血药浓度峰值为157.09、31.54、8.86mg/ml，表观分布容积分别为0.09、0.17、0.53L/kg，体清除率为0.21、0.26、0.26ml/(min·kg)。给药48h后，在最高剂量组80mg/kg的鱼血浆中能检测到头孢噻呋。故建议以8mg/kg作为最佳服用剂量，每天1次。

1.4 头孢噻呋在牛体内的药代动力学

Soback等[12]曾以2mg/kg的头孢噻呋对处于泌乳期的奶牛进行肌肉注射后，采集血样和乳样进行分析，结果表明，血药浓度的达峰时间为60min，血药浓度峰值为4.58μg/ml，血药浓度的滞留时间为337min，稳态时表观分布容积为0.393L/kg，药物在体内的消除半衰期为21.2～56.9min；在乳样中未检测出头孢噻呋及其去呋喃甲酰基头孢噻呋。Prem等[13]连续5d每天给奶牛肌注2.29mg/kg的头孢噻呋，在注射后12、24h采集乳样，结果表明采用不同方法检测结果不同，微生物检测法未检测出头孢噻呋及其代谢产物，但采用高效液相色谱外标法检测出未超出标准的头孢噻呋。Halstead等[14]曾以2.2mg/kg的剂量给牛肌注头孢噻呋，采样检测后发现，最高血药浓度为8.78μg/ml，药物在血内2h达到峰值；血药能很快进入到周围组织和器官，且浓度较高，组织液和支气分泌液的最高药物浓度分别相当于最高血药浓度的14%和45%，在24h内均能维持有效的药物浓度。

1.5 头孢噻呋在马体内的药代动力学

Frederik等[15]曾对经静脉注射和局部静脉灌注头孢噻呋给药后的马关节液和血液中的药动学进行了研究。结果表明，马关节液中局部静脉灌注给药的药物浓度始终都比静脉注射的药物浓度要高，在给药0.5h后，局部静脉灌注给药的血药浓度为392.7μg/ml，静脉注射给药的为(2.72±0.31)μg/ml，局部静脉灌注在给药24h后关节液中的药物浓度仍大于1μg/ml，而静脉注射组检测不出药物。而且局部静脉灌注给药没有副作用，因此，高剂量局部静脉灌注给药是治疗由头孢菌素敏感菌引起的马关节感染的一种有效的方法。

1.6 头孢噻呋在猪体内的药代动力学

Brown等[16]曾对给猪肌注头孢噻呋进行研究，结果表明肌肉头孢噻呋后血药浓度达峰时间快，半衰期长，在24h内在体内能维持较长时间的血药浓度。

1.7 头孢噻呋在羊体内的药代动力学

Courtin等[17]和Caraigmill等[18]曾对肌肉注射头孢噻呋在羊体内的药物动力学进行了有效分析,结果表明,肌注头孢噻呋后在体内达峰时间快，血药浓度高，可以在24h内维持有效的药物浓度。

1.8 头孢噻呋在狗体内的药代动力学

Brown等[19]对头孢噻呋在狗体内的药代动力学的研究结果表明，剂量低于0.22mg/kg的剂量不足以维持有效的药物浓度。

2 头孢噻呋在动物体内的残留研究

近年来，头孢噻呋由于其独特的药物疗效而被广泛地使用在动物疾病的预防和治疗中，取得了经济效益和社会效益的双丰收[20]。但是不正确的用药或者饲喂不安全的饲料后，药物原形或者药物体内的代谢产物如果不能及时排出体外的话，就会在体内蓄积、残留在动物的组织、器官或食用产品中，这均会导致药物在体内的残留[21]。食用含有药物或药物代谢产物的食品会给食用者带来不安全隐患，少数表现为急性中毒和引起变态反应[22]，但多数表现为潜在的慢性过程。随着残留的增多，人体由于长期摄入低剂量的同样残留物并逐渐蓄积而导致各种器官发生病变，影响机体正常的生理活动和新陈代谢，导致疾病的发生，甚至死亡[23]。近年的临床研究表明，头孢噻呋主要能引起过敏反应[24]，长期食用头孢噻呋残留的动物性食品还可引起细菌耐药性，造成人体微生物环境平衡紊乱和失调[25]。头孢噻呋主要经过肾脏排泄，因此具有较强的肾毒性[26]，因此建议头孢噻呋与不要与阿米卡星、庆大霉素等具有肾毒性的氨基糖苷类抗生素药物联合应用[27]。若要联合应用，就一定要注意调整给药剂量[28]。欧盟于2002年颁布了头孢噻呋在动物组织中的最大残留量。在牛的肌肉、脂肪、肝脏、肾脏、牛奶中的最大允许残留量分别为1000、2000、2000、6000、100μg/kg；在猪的肌肉、脂肪、肝脏、肾脏的最大允许残留量分别为1000、2000、2000、6000μg/kg[29]。

3 展望

目前，头孢噻呋已经是研究和应用都十分广泛的药物。虽然在畜类的药动学和残留都研究得十分成熟[30]，但禽类研究尚少，研究得也不全面，所以建议加强对禽类的药动学研究，以便更有效地利用该药物。

为了能够让头孢噻呋发挥更好的药效，可从给药方式、药物剂型等方面进行更深入的探讨。目前常用的给药方式为静脉注射、肌肉注射和皮下注射[31]，而通过对马静脉注射和局部静脉灌注的药动学研究表明，局部静脉灌注也是一种高效的给药方式，这种给药方式有待于在其他物种上进行进一步的试验。

欧盟已经对头孢噻呋代谢产物(DFC)在牛和猪体内可食组织的最高残留限量做出了规定，而且也制定了相应的休药期，但尚未见对头孢噻呋代谢产物在禽类的最高残留量和休药期进行规定。国内尚未见有关头孢噻呋药物残留检测的报道，这有待于进一步研究。

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2012-11-20

宋福杰(1980-)，女，广东罗定人，硕士，讲师，主要从事兽医药理与毒理学研究。

刘明春，E-mail:liumingchun@sina.com。

10.3969/j.issn.1673-1409(S).2012.12.007

R962;R994.39

A

1673-1409(2012)12-S019-04