益生菌治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

葛荣媞 综述 郑 青 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种定植于胃黏膜的革兰阴性杆菌。研究［1］显示全世界约半数人口感染Hp。中国幽门螺杆菌科研协作组对全国19个省、市、自治区人群调查［2］表明，Hp的总感染率约为54.76%。大部分Hp感染者无明显症状，10%可发生消化性溃疡，1% ～3%可发生胃腺癌，0.1%可发生胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤，根除Hp是防治上述疾病的有效措施［3，4］。目前，根除Hp成为医学界研究的热点问题，但Hp耐药菌株的产生、抗生素相关不良反应导致患者依从性差使Hp的根除疗效明显降低，给临床治疗带来一定困难。

近年来，益生菌制剂的应用为防治Hp感染提供了新思路，其不仅能提高Hp根除率，亦可改善胃肠道微生态环境、减少抗生素相关不良反应，从而提高患者对Hp根除治疗的依从性［5，6］。此外，益生菌制剂具有安全性高、不良反应小、无耐药性等优点，已成为当今研究的重点。

一、Hp根除治疗的现状

Hp的理想根除率应在90%以上［7］，而目前标准三联疗法的根除率已远低于MaastrichtⅢ共识意见提出的治疗方案应至少达到80%以上的根除率，且根除失败率逐年升高［8］。

二、益生菌辅助根除Hp的临床研究

一项Meta分析［6］纳入意大利、捷克、波兰、墨西哥的8项研究共1372例Hp感染患者，结果显示乳酸杆菌联合Hp三联疗法较单用三联疗法可显著提高Hp根除率(82.26%对76.97%，P ＜0.05)，并可减少腹泻、腹胀、味觉异常等不良反应。另一项Meta分析［9］纳入15项研究共1572例Hp感染患者，结果显示益生菌联合抗生素的 Hp根除率(88.53%)显著高于单独应用抗生素(82.73%)，不良反应发生率显著降低(5.0%对 24.3%，P ＜0.05)。Song等［10］将991例Hp感染患者随机分为3组，分别给予7 d三联疗法、7 d三联疗法加用4周布拉酵母菌、7 d三联疗法加用4周胃黏膜保护剂，结果显示三组的 Hp根除率分别为71.6%、80.0% 和82.1%，差异有统计学意义(P ＜0.05)，且后两组不良反应的发生率较前组明显降低(P＜0.05)。Duman等［11］将389例消化性溃疡或非溃疡性消化不良患者分为14 d三联疗法联用布拉酵母菌组和单用三联疗法组，结果显示布拉酵母菌组的腹泻发生率显著减少(5.9%对11.5%，P＜0.05)，提示布拉酵母菌可有效预防抗生素相关性腹泻。赵保民等［12］对320例Hp感染患者采用以PPI为基础的Hp根除方案加用嗜酸乳杆菌治疗，结果显示加用益生菌治疗可显著提高Hp根除率、缩短治疗疗程、减少抗生素用药品种。而Cindoruk等［13］的研究显示14 d三联疗法加用布拉酵母菌较单用14 d三联疗法的Hp根除率有所提高(71.0%对59.7%)，但差异无统计学意义。

诸多临床试验对益生菌抗Hp的根除率和安全性进行评价，但试验结果有所差异，可能与益生菌菌种不同有关。第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告［14］指出，某些微生态制剂可减轻或消除Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡，但是否可提高Hp根除率有待进一步研究。

三、益生菌提高Hp根除率的作用机制

1.短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)和细菌素:研究［15］表明益生菌及其代谢产物可抑制或杀灭Hp。益生菌抑制Hp生长的物质主要包括SCFAs和细菌素。SCFAs如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等由益生菌代谢碳水化合物产生，其通过减弱尿素酶活性、降低胃内pH值，抑制Hp在胃黏膜的定植生长［16］。细菌素系由细菌产生的杀菌或抑菌物质，对同种近缘菌株呈现狭窄的活性抑制谱［17］。研究［16，18］发现乳酸杆菌、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、双歧杆菌均可释放抗Hp活性的细菌素，其抗Hp的作用依赖于细菌菌株种类和数量，此可能与临床试验结果多样性有关。

2.竞争性黏附:Rokka等［19］研究了乳酸杆菌对Hp黏附胃腺癌细胞的影响，通过尿素酶实验检测胃腺癌AGS细胞上黏附的Hp数量，发现活菌和死菌状态的乳酸杆菌均能大量黏附于AGS细胞，显著降低Hp的黏附密度，但死菌状态的抑制能力低于活菌状态。乳酸杆菌可与多种致病菌受体结合，抑制致病菌与胃黏膜上皮细胞黏附，推测乳酸杆菌对受体位点的非特异性阻断可能是其抑制Hp的机制［20］。此外，Mukai等［21］的研究显示，罗伊乳杆菌和Hp具有共同的糖脂特异性，可通过分泌黏附性因子结合于胃黏膜上皮细胞的结合位点，竞争性抑制Hp的黏附。

3.抑制Hp感染的炎症反应:细胞毒素相关基因A(CagA)编码的蛋白是Hp的重要致病因子，Ryan等［22］的研究发现，唾液乳杆菌可通过抑制CagA蛋白表达，减少Hp诱导胃黏膜上皮细胞白细胞介素(IL)-8的分泌。Lee等［23］认为益生菌通过阻断核因子(NF)-κB核转位;上调细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)2或SOCS 3的表达;活化STAT-1和STAT-3钝化蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)，从而抑制Hp感染导致的炎症反应。

4.减少不良反应、提高患者依从性:益生菌制剂可通过改善肠道菌群失调减轻抗菌药物导致的腹泻、便秘等不良反应，显著提高患者对Hp根除治疗的依从性，从而提高Hp根除率。研究［24］显示，在三联疗法抗 Hp感染治疗中，完成60%及其以上治疗方案的患者的Hp根除率显著高于完成60%以下治疗方案的患者(96%对69%)，提示患者对治疗的依从程度是成功根除Hp的重要因素。

四、临床应用面临的问题

诸多临床研究评价益生菌抗Hp的根除率和不良反应发生率的结果不尽相同，此可能与益生菌菌种差异性有关。Tong等［25］通过Meta分析多种益生菌菌株联合抗Hp治疗的疗效，结果显示乳酸杆菌的作用最为显著，其余益生菌作用有限。Chapman等［26］的研究显示，与单一菌株相比，多菌株制剂联合抗Hp治疗的效果更为显著，复合益生菌可综合发挥不同菌株的特性，产生协同效应。然而，一项意大利的研究［27］比较了几种益生菌，结果显示抗Hp治疗的不良反应发生率与益生菌菌种无关。此外，不同研究中应用益生菌的疗程有所差异，疗程长短与试验结果的关系尚未明确。同时，益生菌联合常规抗Hp治疗的时间点不同。如在根除疗法之前、之后或同时使用亦会导致试验结果的差异。解决上述问题需进行大样本、多中心临床试验深入研究。

长期以来，益生菌由于较高的安全性被广泛应用，但研究［28］发现，长期应用抗生素或静脉置管的患者服用酿酒酵母菌和布拉酵母菌有导致真菌血症的风险。长期服用枯草芽孢杆菌存在导致胆管炎的风险［29］。因此，临床上对于基础疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素、中央静脉置管的患者给予益生菌治疗时应慎重考虑。

五、结语

益生菌用于抗Hp治疗的有效性和安全性已得到诸多临床研究的证实，其通过代谢产物、竞争性黏附、抑制炎症反应等直接或间接途径提高Hp根除率，对Hp相关疾病的防治具有重要意义。然而，目前益生菌在消化系统中的作用机制、生物学特性和行为尚未完全明确，在临床应用方面亦存在诸多问题，如益生菌菌株的选择、治疗剂量和疗程以及如何与其他药物联合应用等，有待未来进一步研究。

1 de Martel C，Parsonnet J.Helicobacter pylori infection and gender:a meta-analysis of population-based prevalence surveys［J］.Dig Dis Sci，2006，51(12):2292-2301.

2 中国幽门螺杆菌科研协作组;万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查［J］.现代消化及介入诊疗，2010，15(5):265-270.

3 Peek RM Jr，Crabtree JE.Helicobacter infection and gastric neoplasia［J］.J Pathol，2006，208(2):233-248.

4 Fock KM，Katelaris P，Sugano K，et al.Second Asia-Pacific Conference.Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pyloriinfection［J］. J Gastroenterol Hepatol，2009，24(10):1587-1600.

5 Szajewska H，Horvath A，Piwowarczyk A.Meta-analysis:the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，32(9):1069-1079.

6 Zou J，Dong J，Yu X.Meta-analysis:Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy forHelicobacterpylorieradication［J］.Helicobacter，2009，14(5):97-107.

7 Rimbara E，Fischbach LA，Graham DY.Optimal therapy for Helicobacter pylori infections［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011，8(2):79-88.

8 Graham DY，Lu H，Yamaoka Y.A report card to grade Helicobacter pylori therapy［J］.Helicobacter，2007，12(4):275-278.

9 龚芳红，贺松，张德纯，等.国内益生菌制剂清除幽门螺杆菌感染临床疗效的Meta分析［J］.中国微生态学杂志，2009，21(9):817-821.

10 Song MJ，Park DI，Park JH，et al.The effect of probiotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori［J］.Helicobacter，2010，15(3):206-213.

11 Duman DG，Bor S，Ozutemiz O，et al.Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibioticassociated diarrhoea due to Helicobacter pylori eradication［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17(12):1357-1361.

12 赵保民，赵曙光，李慧艳，等.益生菌提高幽门螺杆菌根除率的临床研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2010，19(11):1016-1018.

13 Cindoruk M，Erkan G，Karakan T，et al.Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-Helicobacter pyloritherapy:a prospective randomized placebo-controlled double-blind study［J］.Helicobacter，2007，12(4):309-316.

14 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组;刘文忠，谢勇，成虹，等.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告［J］.胃肠病学，2012，17(10):618-625.

15 Midolo PD，Lambert JR，Hull R，et al.In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria［J］.J Appl Bacteriol，1995，79(4):475-479.

16 Gotteland M，Brunser O，Cruchet S.Systematic review:are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori［J］?Aliment Pharmacol Ther，2006，23(8):1077-1086.

17 Joerger RD.Alternatives to antibiotics:bacteriocins，antimicrobial peptides and bacteriophages［J］.Poult Sci，2003，82(4):640-647.

18 Kim TS，Hur JW，Yu MA，et al.Antagonism of Helicobacter pylori by bacteriocins of lactic acid bacteria［J］.J Food Prot，2003，66(1):3-12.

19 Rokka S，Myllykangas S，Joutsjoki V.Effect of specific colostralantibodies and selected lactobacillion the adhesion of Helicobacter pylori on AGS cells and the Helicobacter-induced IL-8 production［J］. Scand J Immunol，2008，68(3):280-286.

20 Bernet MF，Brassart D，Neeser JR，et al.Lactobacillus acidophilus LA 1 binds to cultured human intestinal cell lines and inhibits cell attachment and cell invasion by enterovirulent bacteria［J］.Gut，1994，35(4):483-489.

21 Mukai T，Asasaka T，Sato E，et al.Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri［J］.FEMS Immunol Med Microbiol，2002，32(2):105-110.

22 Ryan KA，O’Hara AM，van Pijkeren JP，et al.Lactobacillus salivarius modulates cytokine induction and virulence factor gene expression in Helicobacterpylori［J］.JMed Microbiol，2009，58(Pt 8):996-1005.

23 Lee JS，Paek NS，Kwon OS，et al.Anti-inflammatory actions of probiotics through activating suppressor of cytokine signaling(SOCS)expression and signaling in Helicobacter pylori infection:a novel mechanism［J］.J Gastroenterol Hepatol，2010，25(1):194-202.

24 Graham DY，Lew GM，Malaty HM，et al.Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy［J］.Gastroenterology，1992，102(2):493-496.

25 Tong JL，Ran ZH，Shen J，et al.Meta-analysis:the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylorieradication therapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25(2):155-168.

26 Chapman CM，Gibson GR，Rowland I.Health benefits of probiotics:are mixtures more effective than single strains［J］?Eur J Nutr，2011，50(1):1-17.

27 Cremonini F，Di Caro S，Covino M，et al.Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects:a parallel group，triple blind，placebo-controlled study［J］.Am J Gastroenterol，2002，97(11):2744-2749.

28 Enache-Angoulvant A，Hennequin C.Invasive Saccharomyces infection:a comprehensive review［J］.Clin Infect Dis，2005，41(11):1559-1568.

29 Boyle RJ，Robins-Browne RM，Tang ML.Probiotic use in clinical practice:what are the risks［J］?Am J Clin Nutr，2006，83(6):1256-1264;quiz 446-447.