疟原虫和蠕虫混合感染免疫相关机制的研究进展

王美莲，罗恩杰

(中国医科大学病原生物学教研室，辽宁 沈阳 110001)

疟疾(Malaria)是一种由疟原虫引起的，以按蚊为主要媒介传播的急性寄生虫传染病，多发于热带和亚热带地区。全球每年疟疾患者约为3～5亿，死亡人数约为100～300万，其中大部分为儿童［1］。一般人群对疟原虫缺乏抵抗力，是疟疾的易感人群。在多次反复感染的情况下可使机体产生一定的保护性免疫力，因此，疟区成人发病率低于儿童，而外来的无免疫力人群，常可引起疟疾暴发。由于感染疟原虫后会对机体免疫系统产生一定的影响，破坏了免疫系统和寄生虫生存之间的平衡，从而导致了疟区混合感染的多发。其中，疟疾与蠕虫混合感染较为常见。目前有很多关于这种混合感染方面的研究，认为可能会起到相互协同的作用，也可能会产生相互拮抗的作用。本文将对疟原虫与蠕虫的混合感染做一综述。

1 混合感染在人类中的研究

1.1 蛔虫与疟疾

蠕虫与疟疾之间的混合感染多数是由蛔虫引起的。关于混合感染对疾病预后的研究结果差异较大。大多数研究认为，蛔虫感染对疟疾有保护性作用，蛔虫感染可使疟疾发病率、患病率减低，同时降低患者血液中原虫数量［2］;在成人型重症疟疾并发脑疟或者肾衰竭时，蛔虫是其唯一的保护性因素［3］。但部分研究认为，蛔虫感染增加了疟疾的患病率［4］，蛔虫感染的儿童患重症疟疾的风险增加;另有研究认为二者之间无明显相关性［5］。

1.2 钩虫与疟疾

钩虫是感染率仅次于蛔虫的胃肠道线虫。在非洲，钩虫感染与疟疾流行区之间有明显的地域空间上的重合。大多数研究认为钩虫感染会增加疟疾发病率［6-7］，而仅一项研究认为二者之间无相互关联［8］。

1.3 胃肠道线虫和疟疾

有研究认为胃肠道线虫感染后增加了疟疾的发病率［9］。但另有研究表明胃肠道线虫感染后会降低疟疾的发病率［10］，同时，对重症疟疾具有保护作用，这种保护作用和社会经济、环境因素及营养指标相关。若对蠕虫在共同感染中的负担比例与重症疟疾的保护水平进行量化分析，部分研究认为不同数量的胃肠道线虫对重症疟疾有保护作用的同时却增加了疟疾的发病率。仅有一项研究认为胃肠道线虫感染和疟疾之间无任何关联［11］。

1.4 血吸虫病和疟疾

对两者混合感染的不同研究得出的结论大不相同。有研究表明血吸虫感染增加了恶性疟疾的发病率［12］，而另有研究发现两者混合感染对疟疾具有保护性作用，会显著降低原虫血症、降低发病率［13-14］。仅有一项研究认为血吸虫感染与疟疾之间无任何关联［15］。

2 免疫机制

虽然蠕虫的生活史各不相同，但是其免疫途径均为Th2/Treg免疫应答［16］。关于疟疾的免疫机制并不完全明了，人们推测促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的平衡在重症疟疾的病理过程中发挥了关键作用。在研究疟疾的免疫机制时，很多情况下没有考虑到热带地区普遍存在的多种寄生虫感染。人们逐渐认识到慢性蠕虫感染对Th2/Treg淋巴细胞具有免疫调节作用，它对疟疾的免疫有一定的调节作用。有研究认为，蠕虫感染对重症疟疾起到一定的保护作用，因为蠕虫感染导致 IgE复合物增加，从而激活 FCεRII(CD23)，并释放抗炎性细胞因子IL-10和激活诱导型一氧化氮合酶，从而导致一氧化氮的释放，最终减少对寄生红细胞的吸附［17］。同时，在蠕虫感染的患者中，会诱导产生调节T细胞，并抑制了Th1细胞和某些细胞因子的活性。但另外的研究认为蠕虫感染会导致疟疾的发病率增加并加重患者的病情，蠕虫感染后减少了人体内嗜细胞性IgG1和IgG3抗体，并增加了非嗜细胞性 IgG2，IgG4和IgM抗体，从而改变了抗体依赖性的细胞抑制作用(ADCI)［18］。

3 动物模型

动物模型常用来探索不同蠕虫和疟原虫之间的混合感染，在这些模型中，蠕虫和疟疾相互作用的结果各不相同:有研究认为蠕虫感染对疟疾有保护性作用;反之，另有研究认为蠕虫感染可加重疟疾病情;其他研究则认为蠕虫感染对疟疾发病无任何作用。对不同病原体与疟原虫的混合感染则很难得到一个简单的共性的认识。

在BALB/c小鼠同时感染线虫和夏氏疟原虫的动物模型中发现，混合感染可以显著地削弱宿主对线虫产生的Th2型免疫应答［19］。利用曼氏血吸虫与P.b ANKA共同感染鼠疟模型观察发现，与P.b ANKA单独感染相比，曼氏血吸虫诱导的Th2应答影响了疟原虫的感染结局，增强了原虫发育、原虫血症和死亡率，延迟了抗疟药对疟原虫的清除，但却抑制了保护性免疫的建立［20］。肠道线虫与疟原虫共同感染BALB/c小鼠导致的疟原虫感染恶化与IFN-γ分泌显著减少相关。但另有研究表明，曼氏血吸虫与P.b ANKA混合感染ICR小鼠会导致脑疟的发病率降低，这取决于感染的尾蚴数量，Th2应答也参与这种效果的诱导［21］。有研究表明，血吸虫混合感染会保护实验性小鼠脑疟的病理损伤，但不能预防重症疾病和死亡。C57BL/6小鼠感染曼氏血吸虫8～9周后，再混合感染P.b ANKA，研究发现［22］混合感染会在P.b ANKA感染初期增加原虫血症，但不抵抗P.b ANKA诱导的体重下降和体温降低，P.b ANKA单独感染和混合感染在感染后6～8 d出现一个高的病死率。然而混合感染明显降低了P.b ANKA诱导的脑部病理损伤。混合感染组在此期间死亡的小鼠中，超过40%的小鼠能抵抗出血、血管堵塞和浸润，提示这些动物的死亡与脑疟无关。与正常感染组相比，混合感染组中血浆IL-5和IL-13的浓度升高，在第6天IFN-γ、IL-10、MCP-1 和 MIG(monokine induced by IFN-γ)水平降低。

非致死型疟原虫和肠道线虫混合感染研究数据表明，小鼠混合感染后，死亡率明显增加，但IFN-γ、IL-23缺陷小鼠却能在混合感染后生存。野生型小鼠的死亡率增加与肝脏严重的病理损伤有关，表现为广泛的凝固性坏死，肝细胞IFN-γ、IL-17和IL-22 mRNA表达增加。该研究明确证实了疟原虫与肠道线虫混合感染后，疟疾相关的病理损伤的增加与机体向促炎环境的转换有关，包括 IFN-γ和 IL-17/IL-23轴均参与这种转换［23］。

应用动物模型研究蠕虫与疟疾混合感染的免疫调节机制有一定的局限性，主要因为感染模型并不等同于自然感染，在利用感染动物模型进行的研究中无法考虑自然选择的影响。另外，小鼠脑疟的研究结果应用到人类脑疟并不完全恰当［24］。

4 小结

综上所述，疟疾和其他病原体间的相互作用无论是在临床水平还是免疫学水平仍不十分明朗，目前的研究说明蠕虫感染对疟疾的免疫应答反应的调控具有一定双重性。一方面，某些病原体的共同感染可促进疟原虫增殖或加重免疫病理损伤的发生;另一方面，某些病原体的共同感染可降低原虫血症水平或提高宿主生存率。混合感染的结局不仅取决于宿主的物种差异或遗传背景差异，而且与蠕虫及疟原虫虫种/株密切相关。动物感染模型在研究蠕虫感染对疟疾免疫应答调控中有重要意义，通过建立多种不同虫种(或虫株)与多时相不同病原体共同感染动物模型，可分析混合感染的免疫应答模式，探寻其共性特征。这不仅可充实和完善人们对疟疾与不同病原体共同感染的相互作用特点和机制，而且可能为疟疾或其他感染性疾病的防控提供有益的线索和依据。因此，在共同感染方面还需要不断深入地研究，以阐明在人类宿主的体液和细胞水平两种病原体之间免疫应答的相互影响。同时，这也对免疫学家、疫苗学家和新药开发者提出了一个新挑战，对疾病的控制和预防起到很大的作用。

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