口服降糖药的分类与选用指导

常亚平，周晓媚，陈 铃 综述 李新芳 审校

糖尿病(diabetes mellilus，DM)是一种慢性病，需长期服药，科学治疗，口服降糖药是主要的有效治疗手段。国内外降糖药物品种繁多，治疗中难免存在滥用、乱用的现象。合理选用口服降糖药，对于预防和减少药物不良反应具有重要意义。笔者参考以往文献资料，结合多年的药学实践，对口服降糖药合理应用等问题进行初步解析。

1 分类

1.1 双胍类 该类药物是通过降低肝糖输出，提高组织对胰岛素的敏感性，促进非胰岛素介导的葡萄糖代谢，增加周围组织对葡萄糖的利用，而达到降低血糖的目的。此外，该类药物还能降低高血脂患者的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、三酰甘油和胆固醇［1］，是肥胖患者2 型糖尿病(type2 diabetes mellilus，T2DM)的首选药物。

该类药物包括苯乙双胍和二甲双胍(MET)。苯乙双胍易导致乳酸性酸中毒，临床上曾有服后致盲的报道［2］，国外现已停止使用。MET 是美国糖尿病联合会(ADA)和欧州糖尿病研究学会(EASD)两大权威学会共同推荐作为与生活方式干预同时开始的一线治疗方法［3］。该药较少引发乳酸性酸中毒，仅降低已升高的血糖，对正常血糖没有影响，是一种安全可靠的口服降糖药，特别适用于高血脂和高胰岛素血症的患者。对磺酰脲类(SU)预降糖药物继发失效者，加用MET 有利于血糖控制。当1 型糖尿病(type1 diabetes mellilus，T1DM)使用胰岛素(insulin，INS)治疗出现血糖较大波动时，加用MET 可使血糖稳定。MET 单独使用不易导致低血糖，这是不同于SU 类的一大优点。但需注意:充血性心力衰竭、肝功能不全、DM 并发酮症酸中毒和急性感染时禁用MET，孕妇忌用。

1.2 α－糖苷酶抑制药(AGI) 该类药物能竞争性抑制小肠内α－葡萄糖苷酶，使碳水化合物分解成葡萄糖的速度减慢，延缓葡萄糖在小肠内的吸收，降低餐后血糖的升高幅度，并可减慢血糖峰值后的下降速度，使昼夜血糖趋于平稳，对夜间易发低血糖的患者、老年DM 患者尤为适宜［4］。该类药物不刺激胰岛β 细胞分泌，但可增加机体对INS 的敏感性，故不会出现低血糖反应，尤适于空腹血糖正常而餐后血糖升高的患者，对T1DM、T2DM 患者均适用［5］。研究表明，此类药物可显著降低糖耐量异常而发展为T2DM 的概率，显著降低DM 伴发大血管病变、心血管并发症和诱发死亡的危险，因此临床应用范围广泛。服用此类药物时需注意:必须餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起嚼服;该类药物对饮食中多糖比例太低而单糖比例过高者疗效欠佳;严重疝气、肠梗阻、肠溃疡、严重肾功能损害者禁用;该类药物与其他降糖药伍用时，可能会出现低血糖，应酌情减少后者的剂量。

此类药物包括阿卡波糖(拜糖苹)、伏格列波糖和米格列醇。

1.3 磺酰脲类(SU) 此类药物不增加INS 合成，而是依赖胰岛β 细胞的存有功能，刺激胰岛β 细胞触发INS 分泌增加。因此，只适用于胰岛β 细胞功能尚未完全丧失的患者。文献［6］报道心肌细胞有SU 受体，易产生“心脏毒性”，伴冠心病高危因素的T2DM 患者服用时需注意。SU 类发展经历了三代，第一代由于发生低血糖风险大，基本已被第二代取代。第二代与第一代相比，其与胰岛β 细胞选择性结合能力显著增强，使用剂量较小，且引发低血糖、粒细胞减少及心血管不良反应的概率降低。第二代SU 类降糖作用较强，各具特点:(1)格列本脲降糖作用强大持久，但代谢速度较慢，易引起低血糖反应，肝肾功能不全者及老年患者慎用。(2)格列齐特降糖作用温和，并能降低血小板黏附力，降低微血管对血管活性胺类的敏感性，适用于合并微血管病变的T2DM患者，是目前最常用的降糖药，肝肾功能不全者慎用。(3)格列吡嗪作用仅次于格列本脲，可抑制血小板聚集，改善血脂代谢，适用于合并脂代谢紊乱的T2DM 患者。其每日经肾脏排泄达97%，无明显蓄积作用，较少引起低血糖。(4)格列喹酮主要经肝脏代谢灭活，适用于肾功能不全及老年DM 患者。第三代格列美脲是新型的SU 类降糖药，其可同时改善一相和二相INS 分泌及INS 抵抗，特点为快速、高效、持久，胰外降糖作用优于其他SU 类降糖药。每天服用1 次即可有效控制空腹和餐后血糖，对其他SU 类继发性失效的T2DM患者仍有较好的疗效。SU 类对于多数T2DM 患者属一线用药。SU 类可引起粒细胞减少、溶血性贫血，用药期间应定期复查血象。

1.4 非磺酰脲类 此类药物作用机制与SU 类相似，但与胰岛β 细胞膜上的结合位点不同，可促进第一时相INS 分泌而不引发第二时相INS 分泌，其结合与解离具有快速灵活的特性，服用后30 min 内出现促INS 分泌作用，故应在餐前0 ～30 min 内服用，可有效控制餐后血糖。此类药物在两餐之间服用不会引起INS 释放，故对血糖水平维持均衡和保护胰岛β 细胞有重要意义［7］，因此该药又称“餐时血糖调节剂”。此类药物依从性好(进餐吃药，不进餐不吃药)，肝肾毒性低，主要用于INS 分泌第一时相障碍者、饮食不规律者、对SU 类药物过敏者，更适宜合并冠心病的T2DM 患者。服用该类药物需注意:肝功能损害者慎用，T1DM、酮症酸中毒患者禁用。

此类药物包括瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈。与瑞格列奈相比，那格列奈与胰岛β 细胞结合更快，作用时间更短。

1.5 噻唑烷酮类(胰岛素增敏药) T2DM 的主要原因是机体出现INS 抵抗，对INS 的敏感性降低，引起代偿性胰岛β细胞分泌增强。噻唑烷酮类与双胍类相似，具有提高肌肉、脂肪等外周组织对INS 的敏感性、减轻INS 抵抗的作用，并通过保护β 细胞来延缓细胞功能的衰退，达到持久、满意的血糖控制。其特点为降低血糖的同时也降低血浆INS、三酰甘油水平，适用于伴发高INS 血症或INS 抵抗的T2DM 患者，其单独使用低血糖发生率低。据报道该类药物可增加骨折的发生率，尤其是绝经后的妇女［8］。因有水肿、贫血、肝毒性等不良反应，故伴发心力衰竭、冠心病、水钠潴留、肝损害者禁用该类药物。

该类药物有罗格列酮和匹格列酮。前者有增加心血管病发生的危险，后者则可降低心血管病的风险［9］。

1.6 降糖中药 一般说来，降糖中药具有降糖作用缓慢、不良反应较小的特点，对DM 并发症有一定防治作用。中药与西药配伍，有增强降糖效果，减少血糖波动、降低并发症的作用。但有些降糖中成药内含降糖西药，如消渴丸，每10 丸内含优降糖0.5 mg，使用时应加以注意。

2 选用指导

2.1 基本原则 诊断不明者不用，可用可不用时不用，能少用者不多用;任何一种口服降糖药均不宜超量服用，否则降糖效果不会增加多少，而不良反应却将显著增加。

2.2 饮食控制与药疗并举 根据美国国家糖尿病协会报告，轻度、中度及重度肥胖者发展为T2DM 的危险性分别是正常体重者的2 倍、5 倍与10 倍［10］。因此控制饮食、限制热量、减轻体重和适当运动，有助于提高胰岛的活性、增强机体对INS 的敏感性，是T2DM 治疗的基本措施。在此基础上选用适宜的降糖药物并坚持长期服用，对提高药物疗效、降低DM 并发症均有重要作用，二者不可偏废。

2.3 因人而异 口服降糖药种类繁多、特性各异，使用前应仔细了解患者病史和症状，结合所获检验数据，选择适宜的降糖药品种和剂量。INS 依赖型糖尿病一般不使用SU 类;心、肝、肾疾病及高龄患者应慎用双胍类和强效SU 类;有酮症酸中毒倾向或缺氧性疾病者不宜大量使用双胍类;对于肥胖患者在饮食调节的基础上，宜首选双胍类;对于妊娠妇女及危重抢救者则一律使用胰岛素。

2.4 联合应用 原则上应使用一种降糖药，酌情增至足量。如仍不能有效控制血糖，则需及时更换药物或采用联合用药。不同种类降糖药联合应用，可以弥补单一药物治疗的不足或发挥各药的优点，使得药效相加或协同作用并降低不良反应。联合用药时应根据不同降糖药物的药理机制合理组合。如SU+MET:联用可抵消SU 药引起的体重增加。SU+噻唑烷酮类:联用可能会使低血糖和体重增加的发生率增加，应减少SU 药的用量。MET +噻唑烷酮类:二者作用互补，MET 克服噻唑烷酮类增加体重的缺点，在防治心血管疾病方面有良好的作用。非磺酰脲类+MET :对控制血糖更为理想，对体重无影响，且低血糖的发生率较低。MET +AGI:二者作用相加，但胃肠道不良反应可能会加重。至于几种同类药物联合应用，理论上不可取，应避免使用。

2.5 治疗达标问题 实践证明，严格血糖控制可以延缓DM 并发症的发生。治疗期间根据血糖波动幅度，降糖药剂量应适时调整，使血糖指标控制在理想范围内。至于血糖控制到什么程度算理想，糖尿病专家建议的理想水平是［11］:空腹血糖控制在6 mmol/L(110 mg/dl)以下，餐后2 h 在8 mmol/L(140 mg/dl)以下;至少空腹血糖应低于8 mmol/L(140 mg/dl)，餐后2 h 低于10 mmol/L(180 mg/dl)，老年人也不应高于11.1 mmol/L(200 mg/dl);必须达到这一水平才能有效减少DM 并发症，以达到治疗目标。

2.6 长期服药的安全性 DM 一旦确诊，则需树立长期治疗的理念。有人认为长期用药会对肝肾功能带来损害，实际上常规服用降糖药并在规定剂量内使用是安全的，不良反应仅见个别患者，且在停药后即可消失，一般不会给患者带来永久性伤害。相对于高血糖不能很好控制导致的严重后果，药物不良反应的后果是轻微的。

总之，做到合理应用降糖药，有效控制血糖，就能有效防止或延缓各种并发症的发生、发展，使DM 患者的生活质量得以提高，这是医师和患者共同努力的目标。

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