中枢性脑源性生长因子与抑郁症的相关性

苏巧尔，邵蓓

（温州医学院附属第一医院 脑血管科，浙江 温州 325000)

脑源性生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养因子家族中的一员，为一种小分子的二聚体蛋白，在哺乳动物成熟大脑中广泛表达，伴随着人类海马和皮质的整个发育、成熟和老化。BDNF参与早期生长和整个生命过程的维持，是神经元生长、存活和细胞分化所不可缺少的因子，同时在多个脑区的神经突触可塑性方面也起着重要的作用[1]。BDNF与情感的调节有着密切的关系，抑郁症患者的外周血中的BDNF水平与抑郁疾病程度呈负相关，其与抑郁的关系目前正成为对于抑郁相关研究的热点之一。通过调节BDNF通路来改变大脑可塑性及调节突触活性以达到调节个体行为的目的，是抗抑郁药物发挥作用的可能机制[2]。BDNF调节人体抑郁情绪的机制有着较多的相关研究，其中还有较多尚待解决的问题，现就中枢性BDNF改善抑郁症状的相关机制综述如下。

1 BDNF在脑内的分布

大脑是一个功能极其复杂的器官，不同的部位具有不同的功能，其中海马司非文字记忆，前额叶皮质中部和杏仁核与许多情绪障碍包括焦虑、抑郁和恐惧相关，相关的临床前及临床研究均发现应激导致海马总体积的变小和边缘系统细胞的损失[3]，从而继发抑郁的发生。

BDNF在海马、前额叶皮质及杏仁核等与情绪相关的脑区中有着显著表达。大鼠的BDNF基因结构中有四个短的外显子，其中外显子I、I I、I I I主要在脑内转录，尤其是外显子I I I在海马和皮质中转录并受神经细胞活性的调节。因此，BDNF的mRNA在所有的海马细胞中均有表达[4]。Yun等[5]通过原位杂交发现在齿状回颗粒下区中BDNF及其受体酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）有着明显的表达，说明海马神经前体细胞（neural precursor cells，NPCs）中存在BDNF和TrkB的mRNA和蛋白。BDNF及其受体在海马中含量丰富，与海马的各项功能存在密切的关系，从而在抑郁的形成、治疗及愈后中有着重要的意义。

2 BDNF的合成机制及下游通路

2.1 BDNF表达机制 BDNF是神经生长因子相关蛋白即神经营养蛋白家族中的一个成员，是一种分泌蛋白，不仅仅能促进神经的存活和分化，还能调节突触传递和中枢的可塑性，是调节神经再塑性的因子之一。多种复杂的BDNF启动子可以控制BDNF基因的转录、mRNA稳定性、翻译及亚细胞分布水平与BDNF的多种功能（如神经元存活的调节、分化、突触传递和可塑性）的实现。BDNF转录受神经元活动的调节[6]，同时其转录后表达也影响着神经元的功能。BDNF基因转录调节的机制包括CaRF/CaRE1和CREB/CRE。转录因子结合到CaRE1，成为CaRF，通过调节钙离子和神经元的方式使BDNF基因表达增强。另一方面，BDNF的转录同样受CREB的调节[7]。CREB是中枢神经系统中与其可塑性基因相关的一个调节元素，是MAPK途径下游的目标。CREB磷酸化为pCREB后进一步调节包括BDNF在内的CREB相关基因的转录[8]。许多研究发现，抗抑郁药物能增加海马部位CREB基因的表达，从而能够引起BDNF的相关变化，激活下游通路引起神经功能改变。

2.2 BDNF的信号通路 所有的神经营养因子在突触上的功能主要受Trk受体的调节。BDNF同样通过其两种特异性受体发挥作用，分别为Trks和p75NTR。TrkB是酪氨酸蛋白激酶膜受体，是BDNF最初的特异性受体。内在的Trk受体保持酪氨酸磷酸化和活化状态，其细胞外的区域结合信号内含子中的神经营养因子配体，细胞内的区域紧紧结合许多信号分子，如MAPK途径、PLC-Y和PI3激酶等[9]，激活许多信号传导级联反应。因此，BDNF在海马的生物学作用主要通过与TrkB结合来实现的。BDNF表达的上调，影响突触后TrkB受体水平，BDNF结合于目标细胞膜的TrkB，促进TrkB同型二聚体的形成，激活酪氨酸蛋白激酶受体，引起细胞内酪氨酸残基的磷酸化，激活突触中的快速钙通道及细胞内信号分子的分化[10]。同时，BDNF通过结合酪氨酸激酶受体形成信号内体作用于突触前或突触后的神经元位点，进一步激活细胞内的信号途径。受BDNF激活的最常见的信号途径是MAPK/ERK[11]。这些信号传导到核内，激活转录因子，改变了基因的表达。

在另一方面，BDNF通过信号途径的激活调节有丝分裂激活蛋白激酶和CREB下游磷酸化来调节BCL-2的水平[11]。而BDNF和BCL-2是情绪稳定剂，是治疗双向情感障碍的常规有意义的指标，其中BCL-2是突触可塑性形成和神经元存活所必需的。总的来说，BDNF通过其特异性受体作用后[12]能够促进新蛋白的合成及一系列的神经生理生化上的改变，促进神经元的存活、再生及突触的可塑性，以改善抑郁程度。

3 BDNF与抑郁的相关性

3.1 BDNF的抗抑郁作用 BDNF是神经再塑的一个关键的因素，与严重的抑郁有着密切的关系[13]。在急性和慢性应激的动物中均发现BDNF的表达减少。抑郁动物模型的抑郁状态与脑内BDNF的表达降低有关，抑郁的严重程度与BDNF表达呈负相关[10]。根据多种行为学观察，在DG区注入BDNF后，可以产生类似抗抑郁作用的反应，逆转抑郁的状态[14]。抗抑郁药物可以增加BDNF的表达。许多研究表明了血清中BDNF水平与抗抑郁药物治疗有效性相关。慢性给予拉莫三嗪和卡马西平后前额叶皮质中BDNF的mRNA和蛋白表达明显增加[15]。因此在抗抑郁治疗后，BDNF的表达水平明显上升[16]。

3.2 BDNF调节抑郁的分子机制 BDNF与5-羟色胺（5-HT）相关联[17]。BDNF通过增强中枢神经系统中的单胺类的活性，改变动物抑郁模型的行为缺陷，从而起到抗抑郁的作用。BDNF的表达减少加速了年龄相关的5-HT神经分布的减少，尤其在海马的CA1区内的5-HT[18]。相反，在中枢神经注入BDNF可以提高皮质及注射部位的5-HT水平，提高蓝斑及皮质的去甲肾上腺素水平。5-HT水平的提高，可以有效改善抑郁情绪。

根据抑郁的神经营养因子假说，BDNF可以调节神经可塑性，阻止细胞的死亡程序和增加与中枢神经系统神经元的增殖和维持相关的细胞存活的蛋白[19]，达到改善抑郁症状的效果。

3.3 基因多态性的研究 人类BDNF基因包含一个常见的单核苷酸多态位点（SNP）——BDNF蛋白编码区域中缬氨酸到甲硫氨酸的替换。在BDNF基因功能多态性研究中，密码子66（val66met）单核苷酸多态性缬氨酸替换甲硫氨酸，对于抑郁[20]的预测有着重要的作用。Frodl等[19]研究表明存在严重抑郁的患者中，BDNF Val66Met多态性对海马和杏仁核体积有着负面的影响，携带met-BDNF等位基因健康人较携带纯合子val-BDNF等位基因的健康人的海马体积较小。在met-BDNF等位基因人类的海马结构里，特殊的n-乙酰门冬（NAA）水平减少。携带met66同位基因的个体应激反应的BDNF分泌受损，将明显增加抑郁发生的风险，原因可能是个体不能适应引起海马结构功能改变的应激。这都说明了BDNF val66met的多态性与抑郁程度、抑郁时的记忆缺失有着密切的关系。综上所述，BDNF val66met多态性是影响前额叶皮质和海马功能的关键性遗传因子，不仅仅对于认知表现有负面作用，同时也增加抑郁发生的风险。携带met66同位基因的个体，对抑郁具有易感性。

4 结语

神经营养因子假说是目前抑郁发病机制假说中最流行的假说之一。虽然BDNF调节抑郁情绪的机制尚未十分明确，但是大量的研究表明BDNF在海马中有着丰富的表达，参与到神经再生、细胞存活、突触的可塑性及突触间的传递，是情绪稳定的重要指标，与抑郁的发生密切相关。目前的研究均认为，海马中神经元的再生能够很好地改善抑郁症状。BDNF通过调节细胞内信号通路，调节Bcl-2水平，促进海马中的神经再生及参与突触可塑性的调节，有效地改善海马的神经功能，调节不良情绪；另一方面，BDNF水平的上调影响与情绪相关的5-HT等神经系统中单胺类递质的释放、传递和活性，这也是BDNF改善抑郁的一个可能的机制。

BDNF在抑郁发生及发展中的重要性已经得到许多研究的证实，血清中BDNF的水平与抑郁的严重程度密切相关，可能成为诊断抑郁的一个客观的生物学指标。同时，BDNF的表达上调，能有效地改善抑郁症状，从而寻找增加BDNF表达的方法，成为治疗抑郁症的一个有意义的方向。激活脑内特别是海马中CaRE1转化为CaRF及CRE转化为CREB，有效的促进BDNF的转录以起到治疗的作用。另一方面，通过动物模型的研究[14]发现，直接给予外源性BDNF，增加海马中BNDF蛋白的含量，同样可以激活下游通路，发挥抗抑郁的作用，这也为临床研究提供了一个新的思路。

综上所述，BDNF与抑郁症的发病和进展密切相关，是抑郁相关研究的一个新的领域。BDNF作用机制的研究正成为寻找抑郁症新的诊疗方式的基础。

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