HCG注射日血清孕激素水平对IVF长方案继续妊娠率的影响

张慧娜 侯晓红 肖 宇 陈 华 黄永刚 黄朝霞

(温州医学院附属第二医院,浙江 温州 325000)

控制性卵巢超排(COH)过程中由于高剂量促卵泡生成素(Gn)刺激多卵泡发育而使血中孕酮水平在卵泡晚期升高,血中升高孕酮是否会影响妊娠结局尚存争议。本研究之目的是探讨在 IVF-ET周期中注射HCG日患者的孕酮水平是否与妊娠结局有关,孕酮值的分组参考相关文献的分类方法[1-5]并确定血清孕酮水平的最佳界值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择性纳入2011年1月～9月于本中心接受IVF/ICSI-E治疗的不孕症患者458个周期。年龄27～36岁,平均(31.0±3.7)岁。不孕原因：排卵障碍、输卵管因素、男方因素、原因未明不孕症、免疫性不孕。排除子宫内膜异位症、单侧或双侧卵巢占位性病变。

1.2 方法 IVF-ET促排卵方案：采用黄体期长方案控制性促排卵用促性激素激动剂(GnRH-a,达菲林,博瑞益普生公司生产)降调节,完全降调后即血清 E2≤50pg/mL,LH≤5IU/mL子宫内膜≤5mm,双侧卵巢最大卵泡直径＜10mm,开始肌肉注射FSH,部分患者于促排卵后期加用尿促性素(HMG)。Gn起始剂量视患者的年龄、基础FSH水平和窦卵泡数情况而定。剂量的调整依照阴道超声监测卵泡发育和血中雌二醇浓度而定。当有一个或二个主导卵泡直径超过18mm,当晚肌肉注射HCG5000-10000IU(丽珠公司生产),注射后36小时获卵,进行常规的 IVF/ICS1,采卵后2～3天,选择1～3枚可移植的胚胎,在B超监测下移植入宫腔。取卵日常规黄体酮40～60mg行黄体期支持。移植后14天测血HCG阳性为生化妊娠,移植后4周B超检测宫腔内孕囊数及心芽博动判断是否为临床妊娠,妊娠＞20周为继续妊娠。激素测定：酶免疫化学发光法检测孕酮水平。所有患者于注射HCG日采用酶免疫化学发光法检测E2及孕酮水平。

1.3 分组 将血中孕酮水平分为≤1.0、1.01～1.25、1.26～1.50、1.51～1.75、1.76～2.0 ＞ 2.0 共 6组。以1.0 ng/mL为界值点,又将≤1.0 ng/mL与＞1.0ng/mL分为两组。再以 1.5为界值点,将 ≤1.5 ng/mL及＞1.5ng/mL分为两组,比较各组间各项临床指标。

1.4 统计学处理 应用SPSS19.0对各组的基本情况进行方差分析,率的比较采用卡方检验。

2 结 果

2.1 6组间继续妊娠率比较 6组的继续妊娠率分别为44.4%(67/151),40.6%(39/96),43.4%(36/83),35.7%(10/28),36.3%(16/44),26.8%(15/56)。发现随着孕酮的升高继续妊娠率呈逐渐下降趋势。但P=0.449,即不能认为任两组的妊娠率差异比较均有统计学意义。见图1。

2.2 以1.0ng/mL为界值点,以a=0.05为检验水准,比较两组的临床结局 发现两组优胚数、临床妊娠率,继续妊娠率两组比较无统计学意义。E2及获卵数随孕酮升高而升高,并有统计学意义,且 E2与获卵数呈正相关,Pearson系数为0.423。见表1。

2.3 以1.5为界值点,以a=0.05为检验水准,比较两组的临床结局 发现E2水平、获卵数、临床妊娠率、继续妊娠率比较有统计学意义。两组优胚数无统计学意义,且E2与获卵数呈正相关,Pearon系数为0.336,见表2。

表1 两组临床指标与妊娠率比较

表2 两临床指标与妊娠率比较

图1 6组间继续妊娠率比较

3 讨 论

注射HCG日孕酮水平上升是否会影响妊娠结局争议有20年历史,及其病理生理学仍是争议的焦点[6]。国内学者分析947个周期,提示HCG注射日血清 P水平＞3ng/mL组妊娠率明显低于 P＜0.9ng/mL和0.9＜P≤3ng/mL组[7]。Venetis等[8]的一项荟萃分析,认为HCG日孕酮值与妊娠率之间无相关性。Bosch[9]早先没有做趋势分析,而将P界值定在0.9ng/mL缺乏精确性。随后Bosch等[5]将孕酮值分为6组,做趋势检验后,再将孕酮值界值定在1.5ng/mL,并比较≤1.5ng/mL组及＞1.5ng/mL组的继续妊娠率有统计学意义(P≤0.05)。本资料参考文献分类方法,将孕酮组分为6组,分别以1.0及1.5为界值,比较P水平＞1.0ng/mL组和P水平≤1.0ng/mL组、P＞1.5ng/mL与 P≤1.5ng/mL组的E2浓度及获卵数比较均有统计学意义。而 P＞1.5ng/mL与P≤1.5ng/mL组妊娠率比较有统计学意义,与Bosch报道相似。因此界值的选择会影响统计结果,得出不同结论。

在垂体受抑制的超排卵中,P上升原因,Bosch等[5]的研究通过多因素分析,提示每天高剂量的卵泡刺激素(FSH),募集多个卵泡发育,增加过多的卵巢类固醇活性,隐藏与生产更多的P。FSH剂量、获卵数、E2与 P的 OR 值分别为：1.44、1.63、1.0004。Kolibianakis等[10]报道高剂量FSH刺激增加颗粒细胞中类固醇激素,不能在短时间内转化为孕酮,而低LH不能迅速地将孕酮转化为E2,导致早期孕酮累积而上升[10]。本研究 P≤1.5组和 P＞1.5组两组孕酮与E2水平及获卵数比较均有统计学意义。因没有统计FSH的起始剂量,因而不能得出高P组与FSH刺激有关,但E2与获卵数呈正相关,与文献报道相似,表明超量的卵泡数目,过高的 E2水平,会导致晚卵泡期P水平上升。因此在超排卵中,要根据患者年龄,窦卵泡数目、血中FSH浓度、随时进行FSH的剂量调整,以免P上升。

血清孕酮水平的微量变化影响妊娠率的机制尚不清楚,但有力的证据是组织学的观察,子宫内膜种植窗因子的表达分析。有研究表明P水平过高将使子宫内膜提早向分泌期转化,与胚胎发育不同步,致着床失败,而不影响卵子质量[6]。labarta等[11]对12个年轻供卵者采用垂体降调节长方案,将注射HCG日P分为＞1.5与＜1.5ng/mL两组,注射HCG后7天取子宫内膜行基因检测,发现140个基因中有76个下调,64个上调。而这些基因与细胞的粘附、发育、免疫有关,都是子宫内膜发育所必须的,其中25个是子宫内膜受体。这些现象可以解释P升高为何会妊娠率下降。本研究没有行内膜受体检测,但从P≤1.5组和P＞1.5组两组的临床结果表明不同孕酮组妊娠率有差异,特别是P＞1.5组有显著性差异,其原因可能为子宫内膜种植窗期提前,部分胚胎顺利种植并发育一段时间,但最后不能维持导致流产。妊娠是进入宫腔的胚胎和子宫内膜按照一定顺序分泌相关蛋白和局部因子相互识别、相互融合的复杂过程,因此,如何把握胚胎与子宫内膜间严格的时空定位关系?如何改善子宫内膜的容受性成为当今生殖领域的研究焦点。

综上所述本资料数据显示,HCG注射日血清P水平升高降低妊娠率,1.5ng/mL最为界值点可以为临床上决定是否移植胚胎提供参考,当P＞1.5ng/mL时应及时寻找原因,并告知患者P升高,会影响妊娠率,结合当时 E2、LH水平、胚胎情况、及子宫内膜情况,综合各方考虑决定是否移植。

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