参芪扶正注射液对恶性肿瘤增效减毒作用的系统评价
2012-02-09张硕张莉商洪才
张硕 张莉 商洪才,2
(1天津中医药大学循证医学中心,天津300193;2天津中医药大学中医药研究院)
参芪扶正注射液对恶性肿瘤增效减毒作用的系统评价
张硕1张莉1商洪才1,2
(1天津中医药大学循证医学中心,天津300193;2天津中医药大学中医药研究院)
目的:评价参芪扶正注射液联合放疗或化疗治疗恶性肿瘤的增效减毒作用。方法:计算机检索万方数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed),全面搜集参芪扶正注射液治疗恶性肿瘤的随机对照试验(RCTs),按照Cochrane协作网推荐的方法评价纳入研究的方法学质量并提取有效数据,应用RevMan5软件对符合要求文献进行汇总分析。结果:符合纳入标准的文献共16篇,共计1 539例,其研究质量均为C级。Meta分析结果显示:相比于常规放疗、化疗,参芪扶正注射液联合放疗、化疗能提高放疗、化疗的近期疗效[优势比(OR)=2.11,95%可信区间(CI)为(1.71,2.60),P<0.000 01]、改善生活质量[OR=3.07,95%CI(2.15,4.39),P<0.000 1]、减轻骨髓抑制(白细胞降低)[OR=0.33,95%CI(0.24,0.47),P<0.000 01]、血红蛋白减少[OR=0.35,95%CI(0.22,0.57),P<0.000 01]、血小板减少[OR=0.48,95%CI(0.31,0.73),P=0.000 7])、降低毒副反应(恶心呕吐)的发生率[OR=0.21,95%CI(0.13,0.34),P<0.000 01],差异有统计学意义。结论:恶性肿瘤患者放疗、化疗过程中应用参芪扶正注射液能起到良好的增效减毒作用,但本研究纳入的RCTs均属低质量文献,且漏斗图分析显示左右不对称,提示存在发表偏倚,本文结论有待高质量临床研究进一步证实。
参芪扶正注射液;肿瘤;增效减毒;系统评价
肿瘤是严重危害人类生命健康的常见病、多发病,目前的主要治疗措施为放疗、化疗,但放疗、化疗毒副反应较大,严重影响疗效与患者生活质量。近年来,应用中药联合放疗、化疗治疗恶性肿瘤,已成为许多临床医生选择用来提高疗效、减轻放疗、化疗毒副作用的一个重要途径。
参芪扶正注射液以党参、黄芪为原料提取而成,能补中益气、健脾益肺,增强机体对有害刺激的防御能力,已逐渐被用于肿瘤患者放疗、化疗的辅助治疗,相关临床研究结果陆续被报道。本研究旨在运用循证医学系统评价的方法,通过全面收集现有临床研究资料,客观评价参芪扶正注射液在恶性肿瘤放疗、化疗中的增效减毒作用,为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源
计算机检索万方数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)。文献语种限为中文和英文。检索式:主题=参芪扶正注射液and肿瘤,检索时间截至2011年12月。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 随机对照试验 (random ized controlled trials,RCTs),不限地域,无论是否采用盲法。
1.2.2 研究对象 全部病例均已经过病理学或组织学或影像学明确诊断为恶性肿瘤,具体病种、病程、年龄、性别、种族均不限,组间基线可比。
1.2.3 干预措施 试验组应用参芪扶正注射液联合西医常规放疗或化疗,对照组仅实施西医常规放疗或化疗,剂量、疗程不限。
1.2.4 观察指标 至少观察下列1项指标:①近期疗效;②生活质量;③骨髓抑制情况;④恶心呕吐等不良反应。
1.2.5 疗效标准 近期疗效参照世界卫生组织(WHO)推荐的实体瘤客观疗效评价标准,即①完全缓解(CR):可见的病变完全消失,超过1个月;②部分缓解(PR):肿瘤缩小 50%,时间不少于 4周;③无变化(NC);④病变无明显变化;⑤进展(PD):原有病灶扩大或新病灶出现。生活质量评定按Karnofsky评分标准:治疗后卡氏评分增加≥10分为改善,增加或减少<10分为稳定,减少≥10分为降低。毒副反应根据WHO急性、亚急性毒副反应分级标准观察[1]。
1.3 排除标准
①综述、药理研究、个案及经验报道等非临床研究文献;②病例观察报告及未随机分组的临床研究;③针对性治疗肿瘤并发症等与本评价目的无关的临床研究;④联用其他中药等治疗方案不符的文献;⑤穴位注射等非静脉干预的文献;⑥疗效及毒性反应评定标准不明确或者与本评价纳入标准不一致的研究;⑦试验设计不严谨、统计方法不恰当等低质量文献;⑧雷同及重复发表的文献。
1.4 文献筛选
2名研究者独立阅读文章题目,对相关文献再阅读摘要,筛除明显不相关文献,如为RCT则阅读全文,根据预定的纳入标准筛选文献,如有分歧则通过第3方参与讨论解决。
1.5 资料提取
设计资料提取表格,对最终纳入文献进行资料提取,主要包括题名、作者、期刊、年份、研究方法学特征(随机方法及分配隐藏、盲法实施等)、观察对象情况(例数、年龄、性别、病种、病程等)、干预措施(剂量、用法、疗程等)、结局指标以及不良反应发生情况等,由1位研究者提取和录入资料,另1位研究者核对。
1.6 质量评价
根据CochraneReviewer’sHandbook5.0.2[2]和吴泰相等[3]描述的RCT质量评估标准和方法,分别按随机分组方法、隐蔽分组、盲法、失访和意向性分析等方面的情况评估每个RCT的质量,将每项分为充分(Yes)、不充分(No)、不清楚(Unclear)3个等级。意见不一致时通过请教专家,讨论决定。
1.7 数据分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0.2软件进行数据处理。计数资料用相对危险度(relative risk,RR),连续变量可选择加权均数差(weighted mean difference,WMD)或标准化均数差(sundardised mean difference,SMD) 为疗效分析统计量标准化均数,两者均以95%的可信区间(confidence interval,CI)表示。 采用 χ2检验分析统计学异质性,检验水平设定为α=0.05,无统计学异质性(P≥0.05)。测量结果采用固定效应模型进行Meta分析,结果采用森林图表示;发表偏倚用漏斗图表示。
2 结果
2.1 检索及筛选结果
初检出文献477篇,去重、阅读题目及摘要后排除明显不相关文献,共收集参芪扶正注射液用于肿瘤治疗的临床研究172篇,进一步阅读全文,排除病例观察报告、单纯针对肿瘤并发症者、非随机分组、治疗方案不符合、穴位注射,观察指标与本评价目的无关或所参照标准不符合本评价纳入标准者,最终纳入16篇RCT,均为已发表的中文文献,见图1。
2.2 纳入研究的一般特征评价
图1 文献筛选流程
16个RCTs共纳入1539例受试者 (试验组/对照组=1.01/1),其中男性 935例(60.75%),女性 604例(39.25%)。年龄23~ 82岁,病种比较分散。治疗组干预措施均采用西医常规放疗或化疗联合参芪扶正注射液静脉滴注,与单纯采用西医常规放疗或化疗进行对照。治疗剂量均为250 m L,疗程7~63 d。全部研究都观察了治疗肿瘤的近期疗效及生活质量、骨髓抑制、免疫功能、临床症状、消化道反应等,见表1。
2.3 文献质量评价
16篇 RCTs,中仅有 5篇[5,9,11-12,19]描述了具体的随机方法(随机数字表法);所有文献均未提及是否采用分配隐藏方案、盲法、不完整资料及选择性报告偏倚等情况,详见表2。
2.4 疗效评价
2.4.1 近期疗效 共纳入16个研究,异质性检验显示各研究间无明显统计学差异(P=0.22,I2=20%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,合并效应量有利于参芪扶正组[OR=2.11,95%CI(1.71,2.60),P<0.000 01](见图 2),差异有统计学意义。表明参芪扶正注射液联合放疗、化疗可提高肿瘤患者的近期疗效。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称,提示存在发表偏倚(见图3)。
表2 纳入研究的文献质量评价
2.4.2 生活质量改善率 纳入7个研究,异质性检验显示各研究间无明显统计学异质性(P=0.76,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,合并效应量有利于参芪扶正组[OR=3.07,95%CI(2.15,4.39),P<0.000 1](见图 4),差异有统计学意义。表明在常规放疗、化疗基础上加用参芪扶正注射液可提高生活质量。
2.4.3 骨髓抑制
2.4.3.1 白细胞减少发生率 纳入8个研究,异质性检验显示各研究间无明显统计学异质性 (P=0.81,I2=0%),采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示,合并效应量有利于参芪扶正组[OR=0.33,95%CI(0.24,0.47),P<0.000 01](见图5),差异有统计学意义。表明在常规放疗、化疗基础上加用参芪扶正注射液可降低白细胞减少的发生率。
图2 参芪扶正注射液对肿瘤近期疗效的合并分析森林图
图3 近期疗效漏斗图
2.4.3.2 血红蛋白减少发生率 纳入5个研究,异质性检验显示各研究间无明显统计学异质性(P=0.84,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,合并效应量有利于参芪扶正组[OR=0.35,95%CI(0.22,0.57),P<0.000 01](见图 6),差异有统计学意义。表明在常规化疗基础上加用参芪扶正注射液可降低血红蛋白减少的发生率。
2.4.3.3 血小板减少发生率 纳入6个研究,异质性检验显示各研究间无明显统计学异质性(P=0.62,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,合并效应量有利于参芪扶正组[OR=0.48,95%CI(0.31,0.73),P=0.000 7](见图 7),差异有统计学意义。表明在常规放疗、化疗基础上加用参芪扶正注射液可降低血小板减少的发生率。
图4 参芪扶正注射液对肿瘤患者生活质量改善率的合并分析森林图
图5 参芪扶正注射液对肿瘤患者放疗、化疗白细胞减少发生率影响的合并分析森林图
图6 参芪扶正注射液对肿瘤患者化疗血红蛋白减少发生率影响的合并分析森林图
图7 参芪扶正注射液对肿瘤患者放疗、化疗血小板减少发生率影响的合并分析森林图
2.4.4 恶心、呕吐症状发生率 纳入5个研究,异质性检验显示各研究间无明显统计学异质性(P=0.13,I2=44%),采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示,合并效应量有利于参芪扶正组[OR=0.21,95%CI(0.13,0.34),P<0.000 01](见图 8),差异有统计学意义。表明在常规化疗基础上加用参芪扶正注射液可降低恶心、呕吐症状的发生率。
2.5 安全性评价
在纳入的16篇文献中,仅1篇文献[16]提及参芪扶正注射液毒副作用少,对肝肾功能、电解质无损害,血常规保持在正常范围。治疗组出现口腔炎6例,脱发4例,胃出血2例,停用参芪扶正注射液后,对症治疗好转。
3 讨论
应用中药联合化疗是临床最常用的中西医结合治疗恶性肿瘤的手段。中医认为“邪之所凑,其气必虚”,“正虚”是恶性肿瘤发生发展的根本原因,而化疗后“正虚”会进一步加重。参芪扶正注射液以党参、黄芪为原料提取而成,能补中益气、健脾益肺,增强机体对有害刺激的防御能力。参芪扶正注射液既具有注射剂所共有的特点,又保留了中医药的特色,组方原则符合肿瘤化疗患者的病机,从整体出发,提高肿瘤患者的生存质量。
本研究对参芪扶正注射液联合放疗、化疗治疗恶性肿瘤的现有临床资料进行了系统评价。结果提示参芪扶正注射液的增效减毒作用体现在以下几方面:提高放疗、化疗的近期疗效、降低毒副反应的发生率(恶心呕吐、骨髓抑制)、提高患者生活质量,相对于单纯放疗、化疗有优势。现有的证据表明,在放疗、化疗基础上加用参芪扶正注射液治疗恶性肿瘤能够起到良好的增效减毒作用。尽管纳入的16篇RCTs都经过严格的筛选,但由于其质量评价均为C级,无高质量的随机双盲研究,加之可能存在选择、测量和报告偏倚,所以本文的研究结果尚有待于高质量临床研究的进一步证实。
肿瘤的系统评价体系仍需完善,如疗效评价标准[20],中医药治疗的主要目的在于改善症状、减轻痛苦、提高生活质量、延长生存期。因此也就决定了中医药治疗肿瘤的疗效特点,是通过稳定瘤体、改善症状来达到“带瘤生存”的目的。但中医药的这些独特疗效,无法用现代医学的肿瘤疗效评定标准来衡量。有学者曾用Meta分析法的随机效应模型,对国内7年来单纯采用中医药治疗非小细胞肺癌的研究文献进行定量合并,以单纯化疗作对照,结果表明中医药疗效稳定率高、有效率低,而化疗效果则相反,化疗有效率虽然高于单纯中医药治疗,但并没有提高远期生存率,说明化疗重在近期疗效而中医药长于远期疗效[21]。再如安全性观察,因化疗都有明显的毒副反应,如何才能将中药产生的不良反应与化疗所致的不良反应区分开,也是需要解决的难题。
[1]孙燕.内科肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2001:994-997.
[2]Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[EB/OL].[2011-11-30].http://www.cochranehandbook.org.
[3]吴泰相,刘关键.隐蔽分组(分配隐藏)和盲法的概念、实施与报告[J].中国循证医学杂志,2007,7(3):224-225.
[4]周丹.36例恶性肿瘤的化疗联合参芪扶正注射液治疗观察[J].中外医学研究,2011,9(18):56-57.
[5]印滇,王亚非,张亮,等.参芪扶正液减轻恶性肿瘤化疗所致不良反应的疗效观察[J].南京医科大学学报(自然科学版),2010,30(2):271-273.
[6]周卫青,钱宏利.参芪扶正注射液对恶性肿瘤化疗减毒增效作用观察[J].中医学报,2010,25(4):620-621.
[7]刘城林,陈为平,崔书中,等.参芪扶正注射液对老年非小细胞肺癌化疗减毒增效作用的临床观察[C]//第二届国际中西医结合、中医肿瘤学术研讨会论文汇编,2004:211-214.
[8]王铁君,姜瑛,王红勇,等.参芪扶正注射液联合放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2007,15(11):1672-1674.
[9]张爱萍,乔小燕,蔡焦生.参芪扶正注射液联合放射治疗晚期恶性肿瘤的临床研究[J].中医学报,2011,26(3):265-266.
[10]倪秉强,罗展雄,张志红,等.参芪扶正注射液联合腹腔热灌注化疗治疗晚期腹腔肿瘤[J].中国医刊,2008,43(1):50-52.
[11]邹利全,刘志鹏,游斌.参芪扶正注射液联合化疗治疗恶性肿瘤的临床研究[J].西南军医,2008,10(4):42-43.
[12]刘怀民,杨峰,刘晓莉,等.参芪扶正注射液联合化疗治疗恶性肿瘤临床研究[J].中医学报,2011,26(11):1284-1286.
[13]郭玉霞.参芪扶正注射液联合化疗治疗恶性肿瘤作用观察[J].当代医学,2011,17(12):155-156.
[14]董英辉,王敬然,乞国艳,等.参芪扶正注射液配合化疗治疗恶性肿瘤的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2006,14(12):1607-1608.
[15]孙玉兰.参芪扶正注射液配合化疗治疗恶性肿瘤临床观察[J].中国冶金工业医学杂志,2010,27(4):433-434.
[16]胡和平,王国英.参芪扶正注射液配合化疗治疗恶性肿瘤临床观察[J].临床医药实践,2008,17(7):510-511.
[17]王柳英.参芪扶正注射液配合化疗治疗晚期恶性肿瘤46例[J].中国民间疗法,2006,14(4):43-44.
[18]周陈华,陈勇,叶鸿,等.放化疗加参芪扶正注射液治疗非小细胞肺癌的临床研究[J].肿瘤研究与临床,2008,20(5):316-318,321.
[19]金凯,杨大明.中医联合介入化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究[J].现代中西医结合杂志,2009,18(18):2120-2121.
[20]江锋,叶永安.关于中医肿瘤临床疗效评价的思考[J].中华中医药学刊,2008,26(3):525-527.
[21]陈志峰,李成柱,刘少翔,等.中医药治疗原发性非小细胞肺癌疗效的 Meta分析[J].中医杂志,1999,40(5):287-289.
Systematic Review on Efficacy Enhancing and Toxicity Reducing Functions of Shenqifuzheng Injection in Patients with Malignant Tumors
Zhang Shuo1, Zhang Li1, Shang Hongcai1,2(1 Evidence-based Medicine Center of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193, China;2 Institute of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine)
Objective:To assess the efficacy enhancing and toxicity reducing functions of shenqifuzheng injection in chemotherapy or radiotherapy of the patientswithmalignant tumors.Methods:The clinical data of random ized controlled trials (RCTs) in the treatmentofmalignant tumors with shenqifuzheng injection were searched from Wanfang database,CNKI, VIPand SinoMed.Thequality of inclusion criteriaaccording to the Cochrane Collaboration’s recommendedmethod wasassessed and theeffective dataextracted.RevMan5 softwarewasused to summarizeand analyze theeffective literature.Results:Therewere16 papersmeeting the inclusion criteria and 1 539 cases in all,but the quality ofwhichwasallC grade.Themeta analysis indicated thatshenqifuzheng injection combining chemotherapy or radiotherapy improved the therapeutic effects compared to the routine radiotherapy or chemotherapy[OR=2.11, 95%CI(1.71,2.60),P<0.000 01]and the quality of life[OR=3.07, 95%CI(2.15, 4.39),P<0.000 1], decreased the inhibition ofmarrow(WBC decreasing[OR=0.33,95%CI(0.24, 0.47),P<0.000 01], Hb reducing[OR=0.35,95%CI(0.22,0.57),P<0.000 01], PLT reducing[OR=0.48,95%CI(0.31,0.73),P=0.000 7]), and reduced the rate of toxicity and side-effects(nausea or vomiting[OR=0.21,95%CI(0.13,0.34),P<0.000 01]).The difference had a statisticalsignificance.Conclusion:It wasproved that the efficacy can be enhanced and toxicity reduced when shenqifuzheng injection was used in the process of chemotherapy or radiotherapy in patients with malignant tumors.However,the RCTs enrolled in this research were all of low quality and the left-rightasymmetry presented in the funnelplot,suggesting thatpublication biasmay exist.The conclusionmade in this paperneeds to be further confirmed by high quality RCTs.
Shengqifuzheng Injection;Tumor;Efficacy Enhancing and Toxicity Reducing;Systematic Review
10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.005
教育部新世纪优秀人才计划(NCET-09-0900)
张硕,女,在读硕士。研究方向:中医药临床循证评价。E-mail:zhangshuo2010@foxmail.com
商洪才,男,博士,博士后,研究员,博士生导师。研究方向:中医药临床证据评价及转化。通讯作者E-mail:shanghongcai@foxmail.com
2012-05-04)