转移性前列腺癌治疗药Enzalutam ide

转移性前列腺癌治疗药Enzalutam ide

前列腺癌;enzalutamide;雄激素受体拮抗剂

雄激素受体拮抗剂enzalutamide(商品名:Xtandi)于2012年8月31日获美国FDA批准上市，适应证为经多西他赛治疗无效的转移性去势抵抗性前列腺癌(本刊2012年第10期曾报道)。该药可作用于雄激素受体信号通路的不同阶段，其可竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合，并抑制雄激素受体的核转位及与DNA的相互作用。Enzalutamide不但可降低前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，还能降低前列腺癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，其主要代谢产物N－去甲基化产物的体外活性与本品相近。

本品化学结构式:

CAS:915087－33－1

药动学转移性去势抵抗性前列腺癌患者口服使用enzalutamide(160 mg·d－1)后，本品达最大血药浓度(Cmax)的平均时间为1 h(0.5～3 h)。本品及其N－去甲基化产物的Cmax分别为16.6和12.7 mg·L－1;最低质量浓度分别为11.4和13.0 mg·L－1。本品单剂量给药后的平均表观分布容积(V/F)为110 L，其血浆蛋白结合率为97%～98%。给患者单剂量口服经14C标记的本品(160 mg)，77 d后测得血浆中原形药物、其N－去甲基化产物和非活性羧酸代谢物共占给药剂量的88%;本品主要经肝脏代谢，尿液中和粪便中回收量分别为71%和14%。其平均表观清除率为0.56 L·h－1(0.33～1.02 L·h－1)，平均终末t1/2为5.8 d(2.8～10.2 d)。

药物相互作用Enzalutamide主要经细胞色素P450酶CYP2C8和CYP3A4代谢。给健康受试者同时服用本品和CYP2C8的强抑制剂吉非贝齐，结果显示:本品及其N－去甲基化产物的复合AUC增加，故应尽量避免将本品与CYP2C8的强抑制剂同时服用，若不能避免则应减少本品的剂量。同样，给健康受试者同时服用本品和CYP3A4的强抑制剂伊曲康唑后，本品及其N－去甲基化产物的复合AUC增加1.3倍。

目前虽未评价CYP2C8诱导剂和CYP3A4诱导剂对本品药动学性质的影响，但有研究显示本品与CYP2C8的强诱导剂(如利福平)或与CYP3A4的强诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥和苯妥英等)同时使用时可能会使本品的AUC发生改变，故若不能避免联合用药，则应选择那些对CYP2C8或CYP3A4无诱导作用或诱导性极小的药物。

本品为CYP3A4的强诱导剂、CYP2C9和CYP2C19的中度诱导剂，其能使咪唑达伦(CYP3A4的底物)、华法林(CYP2C9的底物)和奥美拉唑(CYP2C19的底物)的AUC降低，故应避免将本品与经CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19代谢的药物(包括阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、芬太尼、奎尼丁;苯妥英、华法林;S－美芬妥因)联合使用。

临床研究一项多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究考察了转移性去势抵抗性前列腺癌患者使用enzalutamide的有效性和安全性。试验按2∶1的比例将1 199名患者随机分为本品(160 mg·d－1)治疗组(n=800)和安慰剂对照组(n=399)，所有患者入组前均经多西他赛治疗且24%的患者接受过2种细胞毒化学治疗药物，治疗组和安慰剂对照组分别有48%和46%的患者在试验期间接受了糖皮质激素治疗。该研究一直进行到出现520例死亡病例为止，主要考察指标为总生存期。中期分析结果表明:本品治疗组患者的总生存期明显较安慰剂组延长(18.4 vs13.6个月，P＜0.001)。此外，所有次级考察指标也显示出本品的优越性:治疗组前列腺特异性抗原(PSA)水平降低50%以上的患者比例、软组织应答率和生活质量应答率分别为54%、29%和43%，均显著高于安慰剂组的2%、4%和18%(P＜0.001);PSA进展时间、无进展生存期和首次骨骼相关事件发生时间分别为8.3、8.3和16.7个月，均明显长于安慰剂组的3.0、2.9和13.3个月(P＜0.001)。

安全性上述临床试验中，药物相关性不良反应为乏力、背疼、腹泻、关节痛、潮热、瘤周水肿等。本品治疗组和安慰剂对照组的3级以上不良反应发生率分别为47%和53%，因不良反应退出研究的患者比例分别为16%和18%，1～4级谷丙转氨酶水平升高的患者比例分别为10%和18%。本品治疗组1～4级中性粒细胞减少症发生率和感染(或败血症)致死率均高于安慰剂对照组(15%vs 6%，1.0%vs0.3%)，两组血小板减少症发生率则相似。

值得注意的是，尽管该研究中已排除那些有癫痫史和过去12个月内有丧失意识、短暂性脑缺血发作的潜在脑损伤的患者，但本品治疗组仍出现7名癫痫病例，安慰剂对照组则无此现象。该病通常发生于用药后第31～603 d，退出研究后均得到缓解。鉴于此，患者应被告知本品具有诱发突发性意识丧失的风险。

R 979.1

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