吉美嘧啶及其关键中间体的制备

马玉贞，张广洲

(1.山东商业职业技术学院生物工程学院，山东济南250103;2.山东省医药工业研究所，山东省化学药物重点实验室，山东济南250101)

5－氯－4－羟基－2(1H)－吡啶酮(吉美嘧啶，Gimeracil，CDHP，Ⅰ)是抗胃癌药Cefecone(吉美嘧啶，呋氟脲嘧啶，氧嗪酸钾)三种组分之一。氟脲嘧啶是5－氟尿嘧啶的前药，口服吸收效果好，并在肝内逐渐转化为5－氟尿嘧啶。吉美嘧啶通过抑制二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制5－氟尿嘧啶的降解，较长时间维持了5－氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中的浓度，从而增强了抗肿瘤活性［1］。Cefecone最初主要用来治疗肠癌和直肠癌，目前被认为是治疗晚期胃癌很有市场的抗肿瘤药之一。而吉美嘧啶作为其中一种有效成分，稳定高效制备高纯度的吉美嘧啶一直吸引着有机合成工作者。

目前，制备5－氯－4－羟基－2(1H)－吡啶酮的方法主要有以下几种:

Kolder分别以4－硝基吡啶－N－氧化物、3－氧代－1，5－戊二酸二乙酯和1－甲氧基－1－丁烯－3－炔为起始原料分别合成吉美嘧啶，但是步骤长、收率低，且用到封管等特殊装置，实用价值不高，很难实现工业化［2～4］。

Shin－go yano等［5］开发了一种新的合成方法。以丙二腈为起始原料，经过4步反应，文献报导粗品总收率74%。

郝玲花等［6］重复了上述路线，并提出了改进的方案。在进行氯化时，提出了用N－氯代丁二酰亚胺(NCS)来代替磺酰氯，重复的总收率为65.6%。

徐云根等［7］也是采用了丙二腈路线，他们在研究上述路线的基础上，做出了改进，制备分离出新的中间体Ⅱ。在氯化时，通过将前一步中间体加入到过量的磺酰氯中，制备出Ⅱ，最后在48%HBr(aq)中水解Ⅱ得到目标产物。

上述文献中的方法，都是用重结晶的方法来提纯最后产品，收率低且效果差，很难将吉美嘧啶的单杂控制在0.1%以下。我们对上述工艺进行了详细研究和改进，摸索出了一种制备将单杂控制在0.1%以下的吉美嘧啶的方法。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂 熔点仪(Stuart SMP3);丙二腈(分析纯);原乙酸三甲酯(工业级);1，1－二甲氧基三甲胺(工业级);磺酰氯(分析纯);48%氢溴酸(分析纯)。

1.2 1，1－二氰基－2－甲氧基－4－(N，N－二甲基氨基)－1，3－丁二烯的合成 500 mL的三口瓶中，加入66 g(1.0 moL)的丙二腈和156.1 g(1.3 moL)的原乙酸三甲酯，搅拌混合，升温至80℃，开始回流，溶液颜色为浅黄色，回流反应4 h，内温在65℃。逐渐降温至室温，缓慢滴加143 g(1.2 moL)1，1－二甲氧基三甲胺，体系颜色逐渐变为深红色，升温至回流，保温回流反应2 h，冷却至室温，搅拌析晶2 h，析出大量红色固体，过滤，水洗，干燥得橘黄色结晶固体129 g，收率73%，mp:139～141℃(文献值［5］128～129℃)。

1.3 3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮的合成 1 L的三口瓶中，加入120 g(0.68 moL)的1，1－二氰基－2－甲氧基－4－(N，N－二甲基氨基)－1，3－丁二烯，加入540 mL 80%的醋酸水溶液，升温至110℃回流，溶液颜色由深红色逐渐变为浅黄色，保温回流反应4 h，降至室温，搅拌析晶2 h，过滤，水洗，干燥，得浅黄色针状结晶93 g，收率91%，mp: 280～282℃(文献值［5］:293～294℃)。

1.4 5－氯－3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮的合成1 L的三口瓶中，加入75 g(0.5 moL)3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮，再加入750 mL的冰醋酸，控温在20～25℃，缓慢滴加磺酰氯87.75 g(0.65 moL)，后升温至50℃，体系溶清，呈浅黄色，保温反应4 h。反应结束后降至室温，减压浓缩蒸除溶剂，加入300 mL水搅拌，过滤干燥，得粗品78 g，收率84.8%。

精制:2 L的反应瓶中，加入上述粗品78 g，加入1 200 mL水，搅拌，缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，固体逐渐溶解，调体系pH值至9.3，过滤，滤液用醋酸回调pH至5，析出大量白色固体，过滤水洗干燥，得精制品约70 g。精制收率90%，mp:205～206℃(文献［5］:209～211℃)。HPLC有关物质大于99.8%，单杂小于0.1%。

1.5 5－氯－4羟基－2(1H)吡啶酮 500 mL的三口瓶中，加入60 g 5－氯－3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮，再加入420 mL 48%HBr溶液，升温至123～125℃，回流反应24 h，减压浓缩，得固体，加入200 mL水溶解，用20%氢氧化钠调体系pH值到4.过滤，水洗，干燥得白色固体42.5 g，收率90%，mp:263～265℃(分解)，HPLC有关物质99.9%(文献:277～279℃，分解)。

2 结果与讨论

2.1 在目标化合物的ESI(+)－MS图中，已明显出现m/z为146的［M+H］+准分子离子峰，证实目标化合物的分子量为145.55。从其质谱图中均可找到［M+H－H2O］+峰，其m/z为128，更能确证目标化合物即是吉美嘧啶，碎片离子裂解为

2.2 本工艺以丙二腈和原乙酸三甲酯为起始原料，经过缩合、闭环、氯代及水解脱保护基，合成出目标产物。此工艺的创新之处在于摸索出了精制关键中间体5－氯－3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮的方法，保证了最后一步水解后的产品的纯度，杂质检测图谱(见图1)。

此工艺起始原料易得，反应条件温和，易于控制，总收率大于45%，适用于工业化生产。

［1］ Ichikawa W，Takahashi T，Suto K，et al.Thymidylate synthase predictive power is overcome by irinotecan combination theracy with S－1 for gastric cancer［J］.British Journal of Cancer，2004，91(7):1245－1250.

［2］ Kolder C R，Den Hertog H J.Synthesis and reactivity of 5－chloro－2，4－dihydroxypridine［J］.Rec Trav Chim，1953，72(2):285－295.

［3］ Den Hertog H J，Kolder C R.Migration of halogen atoms in halogeno－derivatives of 2，4－dihydroxypridine［J］.Rec Trav Chim，1953，72(8):853－858.

［4］ DEN H H J，COMBE W P，KOLDER C R.The reactivity of halogen atoms occupying positions 3 and 5 in 2，4－dihydroxy－pyridine［J］.Rec Tray Chim，1953，73(4): 704－708.

［5］ Shio－go Yano，Tomoyasu Ohno，Kazuo Ogawa.Convenient and practical synthesis of 5－chloro－4hydroxy－2(1 H) pyridinone［J］.Heterocycles，1993，36(1):144－148.

［6］ 郝玲花，周洁，孙延龙，等.吉莫斯特的合成［J］.沈阳药科大学学报，2005，22(6):420－421.

［7］ 徐云根，毛丹，张飞皇.5－氯－4－羟基－2(1H).－OH啶酮的制备方法及中间体:中国，(N)19159764［P］.2006－09－08.