赖脯胰岛素25不同给药次数治疗2型糖尿病的有效性及安全性

黄宏佳 李 玲 林伟泉

广东省汕头市龙湖区第二人民医院（珠池医院 ），广东 汕头 515041

赖脯胰岛素25不同给药次数治疗2型糖尿病的有效性及安全性

黄宏佳 李 玲 林伟泉

广东省汕头市龙湖区第二人民医院（珠池医院 ），广东 汕头 515041

目的 评价对于血糖初诊高、降糖口服药及其他类胰岛素控制血糖效果较差的2型糖尿病（DM）患者，应用赖脯胰岛素治疗的临床疗效、安全性观察。方法选取2008年1月～2010年12月本院采用赖脯胰岛素25治疗的120例2型DM患者，66例2次/d皮下注射（2次组）；54例3次/d皮下注射（3次组）。随访3个月，对比两组患者临床资料差异情况。结果 两组经14 d治疗后血糖值均较治疗前下降明显（P<0.001），两组血糖下降差异无统计学意义（P>0.05）。住院期间2次组发生低血糖事件17例，3次组发生11例；2次组胰岛素用量为（0.44±0.14）U/kg，3次组胰岛素用量为（0.62±0.16）U/kg，组间差异有统计学意义（P<0.05）。结论 2次/d或3次/d赖脯胰岛素25皮下注射，对2型DM患者，均可控制HbA1c及血糖，3次/d效果较满意且无增加低血糖风险的发生率。

赖脯胰岛素25；有效性；2型DM；安全性

随着医学对DM的进展性深入，大部分患者最终治疗需要依靠外源胰岛素的作用。目前，各种类型的胰岛素广泛应用于糖尿病的治疗，其中包括合成的人胰岛素类似物。笔者回顾分析2008年1月～2010年12月我院2型糖尿病患者资料，评价赖脯胰岛素25 2次/d（早餐、晚餐前）与3次/d（三餐前）皮下注射治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月～2010年12月本院赖脯胰岛素25治疗的120例2型DM患者，66例2次/d皮下注射 （2次组）；54例3次/d皮下注射（3次组）。2次组：男21例，女45例，平均年龄（61.5±9.2）岁，病程（2.1±0.6）年。 3 次组：男 25 例，女29 例，平均年龄（60.2±7.8）岁，病程（2.0±0.7）年。两组患者间临床资料差异无统计学意义，P>0.05。

1.2 干预方法

2次/d的使用方法：早餐、晚餐前15 min进行皮下注射；3次/d的使用方法：三餐前15 min进行皮下注射。胰岛素的计量：记录住院14 d内每日胰岛素用量以及14 d胰岛素总量。

1.3 评价指标

血糖测定：检测住院期间每日4个时段末梢血糖值，分别为早餐前、早餐后2 h、午餐后2 h以及睡前。以及住院期间患者出现可疑低血糖表现时的末梢血糖值。血浆HbA1c测定：测定入院前及随访治疗3个月后血浆HbA1c值。

1.4 统计学方法

将本组研究中所关联数据录入SPSS 13.0行统计分析，计数资料行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者住院期间近期血糖变化及达标情况

使两组经14 d治疗后血糖值均较治疗前下降明显（P<0.001），两组血糖下降差异无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

表1 两组病例治疗14 d后血糖变化（），mmol/L）

表1 两组病例治疗14 d后血糖变化（），mmol/L）

组别 空腹 早餐后2 h 午餐后2 h 睡前2次组治疗前治疗后3次组治疗前治疗后10.1±3.7 6.8±1.2 13.0±5.0 8.2±1.8 13.8±4.7 8.6±2.3 12.2±3.83 7.4±2.0 11.4±3.4 7.0±1.4 15.0±4.3 9.0±2.6 14.9±4.8 8.4±2.0 13.4±4.7 7.5±2.0

2.2 两组治疗3个月HbA1c变化及达标情况

两组治疗前差别无意义 （P=0.077>0.05），随访3个月，两组数值值均降低（P<0.001）。见表2。

表2 两组病例治疗3月后HbA1c变化

2.3 赖脯胰岛素25治疗的安全性

两组患者治疗中，无出现过敏情况，低血糖发生33次，2次组发生21次（17例患者）；3次组发生12次（11例患者），差别存统计学意义，P=0.038<0.05。在HbA1c<7.0%病例中，2次组14次，3次组5次，P=0.009<0.01，差异存统计学意义。

2.4 赖脯胰岛素25用量

患者住院间胰岛素每天总量（0.53±0.17）U/Kg，其中2次组为（0.44±0.14）U/Kg，3 次组为（0.62±0.16）U/Kg；组间差异存统计学意义，P<0.001。

3 讨论

3.1 赖脯胰岛素25药理作用特点

赖脯胰岛素25是双时相（预混）人胰岛素类似物，人重组预混胰岛素一般分早晚两次皮下注射。而赖脯胰岛素25药代学具皮下吸收速度快的特点，为达到胰岛素餐后需求，赖脯胰岛素同鱼精蛋白结合释放出现缓慢现象，使基础分泌达到替代效果。而且使用后代谢也快，4 h后可达到基础水平，因此，其药代动力学特点使赖脯胰岛素25 3次/d注射具备了可行性。目前对另一种人胰岛素类似物门冬胰岛素30的研究显示，通过予180天的门冬胰岛素30治疗，患者HbA1c数值、重度低血糖事件均明显下降[1]。关于门冬胰岛素30的“1-2-3”进阶式、观察性临床试验说明，门冬胰岛素30注射次数由1/d次逐渐增加至3次/d，可以提高血糖、HbA1c达标率[2-3]。然而，国内外对赖脯胰岛素25 2次/d（早餐、晚餐前）与3次/d（三餐前）皮下注射治疗的研究较少。

研究表明，2型糖尿病患者随着胰岛B细胞功能进行性衰竭，多数患者最终需要外源性胰岛素的治疗。目前，各种类型的胰岛素广泛应用于糖尿病的治疗，其中包括合成的人胰岛素类似物。赖脯胰岛素25含有25%的赖脯胰岛素和75%的鱼精蛋白锌赖脯胰岛素，与可溶性人胰岛素相比，皮下吸收速度更加迅速，相当满足餐后胰岛素的需要，鱼精蛋白结合的赖脯胰岛素释放缓慢，作用时间比较长，就可以替代基础分泌。这种快慢结合的分泌模式更接近生理胰岛素分泌模式，适合餐前立即皮下注射，并且在使用后新陈代谢也快，四小时后就可以达到基础水平，大大减少低血糖发作的风险[4]。赖脯胰岛素25的药代动力学特点让患者3次/d注射具有了可行性。

3.2 赖脯胰岛素25给药次数的选择

本研究结果表明，接受赖脯胰岛素25治疗14 d后，各时段（空腹、早餐后2 h、午餐后2 h及睡前）末梢血糖值均比住院第1天相同时段血糖值明显下降（P<0.001），2次组分别平均下降 3.31 mmol/L、4.70 mmol/L、5.23 mmol/L、4.80 mmol/L；3次组分别平均下降 4.40 mmol/L、5.98 mmol/L、6.49 mmol/L、5.84 mmol/L。3次组较2次组平均下降1.04～1.28 mmol/L[5]。说明使用3次/d赖脯胰岛素25皮下注射，与2次/d用法相比，一定程度上提高了血糖下降的幅度。在HbA1c降低方面，应用赖脯胰岛素25治疗后HbA1c明显降低，且3次组比2次组下降幅度更大。但在HbA1c控制达标方面，本研究中3次组并未表现出明显优势，考虑可能与整体治疗时间不够长及基线HbA1c水平不同相关。

赖脯胰岛素25的另一个显著优点是能减少低血糖的发生，尤其是夜间和严重低血糖的发生更适用于老年糖尿病患者。本研究中，两组病例共发生低血糖事件33次，2次组发生率与3次组差异有统计学意义，且在HbA1c<7.0%的患者中，2次组发生低血糖事件14次，3次组发生低血糖事件5次。提示3次/d门冬胰岛素30皮下注射并没有增加低血糖事件，相反，相对2次/d注射用法而言，3次/d用法注射使每天胰岛素总量更均衡。这样分配成3个时段，让每次皮下注射胰岛素量相对较小，可以降低低血糖的发生率[6]。

胰岛素治疗的一个担心是造成高胰岛素血症，增加心血管危险性，本研究中，患者住院间胰岛素每天总量 （0.53±0.17） U/Kg，其中 2 次组为（0.44±0.14） U/Kg，3 次组为（0.62±0.16）U/Kg；组间差异有统计学意义，P<0.001。故对血糖提高其控制率，并无同等情况下增加低血糖风险的存在性。

综上所述，2次/d或3次/d赖脯胰岛素25皮下注射，对2型DM患者，均可控制HbA1c及血糖，3次/日效果较满意且无增加低血糖风险的发生率。

[1]Valensi P，Benroubi M，Borzi V，et al.Initiating insulin therapy with，or switching existing insulin therapy to，biphasic insulin aspart 30/70（NovoMix1 30）in routine care： safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the IMPROVE observational study[J].Int J Clin Pract，2009，63（2）：522-531.

[2]Garber A.J，Wahlen J，Wahl T，et al.Attainment of glycaemic goals in type 2diabetes with once-，twice-， or thrice-daily dosing withbiphasic insulin aspart 70/30（The 1-2-3 study）[J].Diabetes Obes Metab，2006,8（1）：58-66.

[3]Yoshioka N，Kurihara Y，Manda N，et al.Step-up therapy with biphasic insulin aspart-70/30-Sapporo 1-2-3 study[J].Diabetes Res ClinPract，2009，85（1）：47-52.

[4]Reviriego J，Herzmroach P.Improved glycamic control without increased risk of hypoglycaemia with a 25%insulin/lispro 75%NPL mixture twice daily compared with NPL twice daily in patients with Type2 diabetes[J].J ApplTher Res，2004，4（5）：19-25.

[5]张宏颖，张广颖，杨志霞.赖脯胰岛素25治疗2型糖尿病临床观察[J].河北医药，2011，33（12）：1827-1828.

[6]陈立.赖脯胰岛素25联合二甲双胍短期强化治疗对初诊2型糖尿病临床观察[J].内蒙古医学杂志，2010，42（8）：981-982.

The efficacy and safety of insulin lispro 25 different administration times for treating with type 2 diabetes

HUANG Hongjia LI Ling LIN Weiquan
The Second People's Hospital of Longhu District of Shantou City in Guangdong Province,Shantou 515041,China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of using insulin lispro 25 for newly diagnosed high blood glucose,hypoglycemic oral medicine and other types of insulin for poorly control blood sugar in the patients with type 2 diabetes.MethodsOne hundred and twenty patients of type 2 diabetes treated with insulin lispro 25 from January 2008 to December 2010 were selected,66 cases were given subcutaneous injection for 2 times/day(2 times group);54 cases were injected for 3 times/day(3 times group).Both of the two groups were followed up for 3 months,and the clinical data in the two groups were compared.ResultsAfter 14 days,the blood glucose had decreased significantly in the two groups compared with before(P<0.001),however,there was no statistically difference in blood glucose between the two groups(P>0.05).17 cases occurred hypoglycemia during hospitalization in the 2 times group while 11 patients occurred in 3 times group;insulin per day gross in 2 times group was(0.44±0.14)U/kg,that of 3 times group was(0.62±0.16)U/kg,the difference was significant(P<0.05).Conclusion2 times/day or 3 times/day of insulin lispro 25 subcutaneous injection on patients with type 2 diabetes can control HbA1cand blood glucose,and 3 times/day has satisfactory effect and does not increase the risk of hypoglycemia incidence.

Insulin lispro 25;Validity;Type 2 diabetes;Safety

R587.1

B

1674-4721（2012）06（c）-0083-03

2012-03-23 本文编辑：魏玉坡）