脑血疏口服液的实验研究与临床效果评价

2012-01-28刘晓萍

中国药物经济学 2012年6期

刘晓萍

脑血疏口服液的实验研究与临床效果评价

刘晓萍

脑血疏口服液是一种具有益气、活血、化瘀作用的复方中药，目前作为治疗脑出血的药物已在临床上广泛使用。研究发现脑血疏口服液具有显著加快血肿吸收、改善脑出血患者的神经功能缺损程度和临床综合症状等作用。本文以近年来发表的文献为依据，综述了脑血疏口服液药理、药效、毒理及临床研究概况，并对其发展前景做了展望。

脑血疏口服液；脑出血；实验研究；临床效果

脑血疏口服液是由中国中医研究院西苑医院谢道珍教授，根据多年临床和实验研究的探索，研发而成的国家级中药新药（国药准字Z20070059，国家中药保护品种；中国中医研究院西苑医院院内制剂及原名称为脑血疏通口服液，后改为脑血疏口服液），具有益气、活血、化瘀作用，用于气虚血瘀所致中风。症见半身不遂，口眼斜，舌强语蹇，偏身麻木，气短乏力，舌暗苔薄白或白腻，脉沉细或细数，出血性中风急性期及恢复早期见上述证候者。临床观察不仅治疗轻、中度出血性中风中经络急性期及恢复早期气虚血瘀证方面有良好效果，而且在血管性痴呆治疗中也显示良好的疗效。现就其药理、药效、毒理及临床研究进行综述。

1 实验研究

脑血疏口服液由黄芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黄、川芎组成，具有益气、活血、化瘀等功效。方中的水蛭、黄芪为君药，水蛭破血逐瘀，黄芪行气补气，加快血肿吸收，兼之牡丹皮、牛膝、川芎、石菖蒲、大黄等成份具有清热凉血、活血化瘀等功效。

1.1药理及药效学研究高血压脑出血的病理机制主要包括血肿的占位效应、血肿分解产物和脑组织损害释放出的血管活性物质等所致的继发性脑水肿、颅内高压、血肿压迫导致周围组织的微循环障碍及凝血纤溶系统的改变等。谢道珍等[1，2]针对脑血疏口服液的药效学进行了实验研究。观察脑血疏口服液对大鼠脑出血的影响，采用健康雌性Wistsar大鼠注入胶原酶建立中、小量脑出血模型24例，随机分为空白对照组（生理盐水10ml/kg）、脑血疏大、小剂量组（脑血疏14ml/kg、7ml/kg）、脑血康（10ml/kg）阳性对照 4组，灌胃给药连续观察10d，处死断头取脑，观察脑血肿区面积及组织形态学改变。发现脑血疏大、小剂量组血肿区的面积与全脑总面积的比值明显小于生理盐水对照组，（P＜0.05）。脑血疏大剂量组病灶已局限化，血肿吸收，其中心形成囊性变。表明脑血疏口服液具有加速脑内血肿吸收，减轻血肿周围脑水肿和脑缺血的作用。在进一步的实验研究中发现，脑血疏可明显增加大脑血流量，降低脑血管阻力；改善大鼠脑微循环障碍、加快血流速度和降低血细胞聚集程度；抑制大鼠实验性脑血栓形成和血小板聚集；加速大鼠纤维蛋白溶解的作用。李静等[3]的研究发现，脑血舒可以加速正常和高血压实验性脑出血大鼠的血肿吸收，减轻血肿周围水肿。郑强[4]等观察脑血疏口服液对实验性脑出血大鼠脑水肿及脂质过氧化作用的影响，发现脑血疏大、小剂量组均可不同程度降低脑系数及脑组织含水量，且与给药剂量呈正相关；用药各组均可不同程度降低MDA含量，提高SOD活性（P＜0.01），且大、小剂量组SOD活性高于对照组（P＜0.01）。表明脑血疏口服液具有减轻脑水肿和保护神经元的作用。

近年针对脑血疏口服液方剂中主要成分水蛭、黄芪有较多的研究。水蛭主含蛋白质、多种氨基酸、微量元素和水蛭素。从目前国内外研究资料来看，其含有的多种生物活性成分，具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、脑保护等多种药理药效作用[5]。抗凝是水蛭活性组分的主要作用，有研究通过体内外抗凝血指标测定，证实水蛭中的抗凝血活性组分及作用[6，7]。认为其提取物所含的游离氨基酸可能是其抗凝血作用的有效成分[8]。活性组分作用于凝血过程，抑制凝血酶及纤维蛋白溶酶，从而阻断凝血反应的进行，达到抗凝作用。还有研究认为水蛭提取液促进实验性脑内血肿吸收的可能机制与局部纤溶活性增高及血肿周围组织热休克蛋白70（HSP70）与转移生长因子-1（TGFβ-1）表达增强有关[9，10]。研究证实脑出血后脑血肿释放的大量凝血酶在继发性脑损伤中起着重要的作用[11]。而水蛭活性组分所含有的凝血酶抑制成分可能具有阻止凝血酶诱发的脑水肿形成的作用。黄芪含有黄芪皂苷、黄酮、多种氨基酸和微量元素，具有益气活血，抗脂质过氧化和消除氧自由基，扩张冠状动脉血管，增加血流量，防止血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性[12]，组方重用黄芪旨在补气升阳，达到气行则血行之功效。上述研究从药理学角度为脑血疏口服液治疗脑出血提供了理论依据。

1.2毒理学研究及稳定性评价由北京神经外科研究所，中国中医研究院北京西苑医院共同完成的急性毒性试验结果显示，以相当于临床1333倍以上的剂量给小鼠连续灌胃7d，所有动物活动、食量等项指标正常，生长良好，无任何不良反应。用大鼠进行了长期毒性试验观察，结果动物在连续服用推荐剂量20倍的脑血疏口服液180d后，所观察的生理、血象、血液生化指标均未见异常，对心、肺、肾、脑、肠、胃等器官进行病理解剖检查，也均未见药物引起的毒性病理改变。药品上市以来监测体系截至目前，尚未有不良反应报道。

2 治疗脑出血效果评价

由北京天坛医院牵头完成的脑血疏口服液Ⅲ期临床研究的结果表明，30d的总有效率约88%；49%的患者血肿完全吸收仅需 15d，且未完全吸收者的平均剩余血量仅为4.60ml；主要症状改善的平均起效时间仅为7d，脑血疏治疗组的NIHSS积分、中医证候积分、中风病积分与对照组相比均有显著性差异，表明脑血疏口服液可显著加快血肿吸收、具有显著改善神经功能缺损程度和临床综合症状的作用。将经头颅CT证实明确诊断的高血压性脑出血患者随机分为两组各70例，在针对高颅压、高血压、感染、惊厥等情况者予以对症处理基础上，治疗组给予脑血疏口服液10ml 3次/日口服；对照组给予脑血康口服液10ml 3次/日口服，疗程30d。结果表明治疗组 NIHSS积分及颅内出血量下降均显著优于对照组，提示脑血疏口服液在促进血肿吸收，改善患者神经功能缺损程度等方面有明显的治疗作用。将经头颅CT证实明确诊断的出血性中风急性期及恢复早期中经络气虚血瘀证患者随机分为治疗组（脑血疏口服液）310例，对照组（脑血康口服液）130例，治疗组给予脑血疏口服液10ml 3次/日口服；对照组给予脑血康口服液10ml 3次/日口服，疗程30d。结果表明，两组中医证候积分下降、脑CT颅内血肿吸收量及两组患者疗效比较，治疗组明显优于对照组。提示脑血疏口服液对出血性中风的急性期及恢复期患者有良好的疗效。

3 治疗血管性痴呆效果评价

血管性痴呆是指在脑血管病基础上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组获得性智能损害临床综合征，起病突然，病情呈阶梯性恶化，早期功能缺陷呈斑片状分布，有局灶性神经症状和体征。将73例明确诊断，接受治疗的气虚血瘀型轻、中度血管性痴呆患者随机分成治疗组35例和对照组38例，两组患者一般临床资料无显著差异。治疗组口服脑血疏通口服液每次20ml（每ml含生药1.59）、每日2次；对照组口服奥拉西坦胶囊（欧来宁），每次800mg，每日3次。两组均以3个月为1疗程，观察期间停用其他促智药物，每月随访一次判断疗效。治疗组总有效率 71.42%，对照组总有效率42.10%。两组均能提高患者的 MMSE和长谷川量表积分、降低患者的 ADL量表积分。治疗组能增加颈内动脉及椎动脉血流速度。提示脑血疏通口服液对气虚血瘀型轻、中度血管性痴呆有较好的疗效，可明显改善患者的认知能力、日常行为能力，能提高患者的生活质量。