易损斑块早期诊断的研究进展

阎志良，马丽景，谢欢，鲍桂英

石家庄第八医院 功能科，河北石家庄 050081

0 前言

近年来，对易损动脉粥样硬化斑块（下称“易损斑块”）有了新的理解。认识易损斑块的内在特性和破裂机制，对于早期检测和处理易损斑块、预防和治疗血管急性事件（动脉硬化血栓形成、血栓栓塞、闭塞）具有重要的意义。现就易损斑块的诊断进展做一综述，为临床急性冠脉事件的早期诊断及积极预防提供帮助。

1 易损斑块的概念及诊断标准

1.1 易损斑块的概念及诊断标准

易损斑块（Vulnerable Plaque）是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块[1]，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变。是引起急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）始动的最重要环节。在引起ACS的易损斑块中，斑块破裂引起血栓形成占75%。这种易于破裂斑块的组织病理特征为大的脂质核心（占斑块面积40%以上），表面有薄的纤维帽（<65μm），并有大量包括巨噬细胞在内的炎症细胞浸润，平滑肌细胞少，称作薄纤维帽纤维斑块（TCFA）[2]。另外，25%易于形成血栓的易损斑块，在形成血栓时斑块并不发生破裂，而是因斑块表面糜烂、溃疡、钙化结节、斑块内出血等因素引起，这些斑块表面可能因内皮功能不全、炎症或斑块内组织因子暴露等因素参与血栓形成。

1.2 易损斑块的诊断标准 [3]

① 活动性炎症（单核细胞/巨噬细胞间或T淋巴细胞浸润）；② 薄纤维帽和大脂核；③ 内皮脱落，表面有血小板聚集；④ 斑块有裂隙；⑤ 狭窄>90%。

2 血清标志物检测

2.1 C-反应蛋白（C Reactive Protein，CRP）

CRP作为炎症过程中最具标志性的因子，被认为是动脉粥样硬化发生发展中极具敏感性的检测指标。推荐高敏感性C-反应蛋白（hs-CRP）是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物，作为预测斑块不稳定性的有效指标。hs-CRP具有独立的预测能力，与其他心肌损伤指标如肌酸磷酸激酶（CK）或肌钙蛋白（TnT、TnI）相结合可进一步提高估测价值[4-5]。Tanaka等[6]报道：hs-CRP水平和斑块破裂数目成正相关。在炎症急性期，血清样蛋白A（SAA）形成较大的较高密度的脂蛋白颗粒，可促进泡沫细胞的形成。当SAA增高时，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，可使斑块不稳定。

2.2 金属蛋白酶（MMP）和组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）

易损斑块的脂质中富含氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），能上调基质金属蛋白酶-9（Members of Metalloproteinase，MMP-9）的表达，而降低巨噬细胞的基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases，TIMP-1）的表达，ox-LDL能促进巨噬细胞介导的粥样斑块基质降解，使斑块易于破裂，其水平和ACS严重程度呈显著正相关[7-8]。MMP可以消弱斑块的纤维帽，导致斑块的不稳定。

2.3 白细胞介素

白细胞介素-6（IL-6）是一种多基因、多效应的细胞因子，是诱导CRP表达的主要刺激因子，血液循环中的IL-6的水平和CRP的水平成正相关，而IL-8能导致粥样斑块基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）的失衡使斑块不稳定。

2.4 可溶性CD40和CD40L（sCD40和sCD40L）

CD40和CD40L的结合会激活血小板，促进血小板和内皮细胞、巨噬细胞的结合，促进内皮细胞表达组织因子，所以血清sCD40L水平可敏感反映血小板的激活状态。

3 影像学检查

3.1 X线血管造影

X线血管造影可以显示管腔直径、测量管腔狭窄程度，并且可以通过显示血管内表面不规则，推断存在的动脉粥样硬化斑块。但这种方法不能显示管壁情况，因此无法提供粥样斑块成份的有关信息，比如纤维帽、脂核以及其他组织病理学特征。

3.2 冠脉内镜（Coronary Angioscopy）

通过Coronary Angioscopy可观察到导致ACS的发病斑块，有共同的外表，即黄色的不规则表面覆盖着血栓。按斑块颜色分为4个等级：0（白色）、1（浅黄）、2（黄色）、3（深黄）。通过计算黄色斑块的数目、颜色等级，来预测AMI患者再发的危险。

3.3 血管内超声（IVUS）和血管内虚拟组织成像技术（IVUS-VH）

IVUS和IVUS-VH为目前临床应用最广泛的斑块检测手段。通过IVUS射频技术分析，可以区分内膜、中膜和外膜，检测脂质池容积，并实时提供高分辨率的斑块图像。IVUS的不足之处在于其分辨率仅达100μm,难以发现纤维帽厚度小于70μm的易损斑块。随着三维弹性图及三维内膜硬度图的发展，血管内弹性图成为评价斑块组成和易损性的独特工具[9]。IVUS还能精确计算斑块的偏心指数和血管重构指数。偏心指数即附壁斑块厚度最小值和最大值的比值，小于0.5的偏心斑块容易发生破裂[10]。血管的重构指数即病变处血管外弹力膜面积（EEMA）/参考定位和远端EEMA的平均值之比，>1.05为正性重构。研究表明，ACS患者发病血管多数存在正性重构[11]。作为新型斑块分析技术，VH-IVUS以血管内超声为基础，对回声中的频谱信号进行分析，通过识别不同组织的不同回声频率，对斑块的组织成分进行模拟显像，从而对斑块进行更准确地定性及定量分析。较灰阶IVUS更精确，重复性好，更易于辨识斑块性质,发现易损斑块[12-13]。此外,VH-IVUS还能辨识血管不同病变部位的稳定性，据此选择适当长度的支架，从严重狭窄病变远端稳定的血管段覆盖至严重狭窄病变的近端。

3.4 光学相干断层成像（OCT）

OCT技术是采用低相干的近红外光线从组织反射回来的不同光学特征进行组织分析成像，成像速度快，OCT成像的最大优势在于它的高分辨率。到目前为止，它是最高分辨率的血管内成像技术。OCT评价易损斑块特征：低反射率的非均质坏死核心覆以高反射率的薄层纤维帽，纤维帽可出现断裂、漂浮，有时纤维帽断裂处出现血栓形成[14]。新一代OCT成像采用激光作为光源，扫描速度更快，在几秒内可完成整根血管成像，不需要对血液进行特殊处理，是识别易损斑块最有前景的有创成像技术，相信不久的将来将会兴起一股OCT评价易损斑块的研究高潮。

3.5 冠状动脉多层CT（MSCT）

MSCT 属于无创检测方法，在临床上更易被患者接受，目前已成为筛查冠状动脉疾病的重要手段。MSCT对冠状动脉斑块和钙化显示良好，还能发现血管正性重构。但CT值区分富含脂质斑块或纤维斑块并不十分准确。此外，MSCT空间分辨率不足，不能识别纤维帽和脂质池，所以，MSCT识别易损斑块的特异性不高。

3.6 磁共振成像MRI

MRI检查不仅可以显示血管狭窄程度、斑块大小和溃疡，还能提供斑块成分、纤维帽厚度和血管壁特征等易损性指标，已成为临床识别易损斑块最具有前景的辅助检查[15]。大量研究表明，高分辨力MRI能够辨别人类颈动脉粥样硬化斑块的成份，比如纤维组织、脂质或坏死的核心、钙化、出血、血栓以及纤维帽的形态。MRI能够识别人活体内动脉粥样硬化斑块富含脂质的坏死核心和最近的斑块内出血，同样具有高度的特异性和敏感性。研究还证明高分辨力、多重对比加权像MRI能够识别纤维帽的形态学特征，尤其能够清晰显示纤维帽的破裂，并且证实了这种情况与近期缺血性血管事件的发生有着密切联系。

3.7 放射性核素扫描

目前，核医学手段用于动脉粥样硬化检测的资料已有不少。在与动脉粥样硬化发生有关的分子及细胞的基础上发展了很多放射示踪剂；许多放射标记（包括脂蛋白、单核细胞趋化因子-1、抗巨噬细胞免疫球蛋白、MMPs、平滑肌细胞以及内皮粘附分子等）也在临床试验中被评估。特殊的放射示踪因子识别巨噬细胞的技术发展，使核素扫描在诊断易损斑块上具有较强优势，它可以评价斑块的结构及细胞成分[16]。但核医学方法中存在一些需要克服的缺陷，比如放射示踪剂从血液循环中清除较慢、靶与背景对比较差等；解决的办法为寻找清除较快的示踪剂及利用计算机技术提高图像质量。

目前检测手段很多，不同的检测手段有不同的特性，相互之间可以互相弥补，才能达到理想的效果。

4 存在的问题和展望

诚然，心血管影像技术、血清学检测技术发展迅猛，对冠脉易损斑块的研究也在不断深入，但目前仍缺乏单一的无创、简便、准确的检测易损斑块形态和功能的影像学诊断技术，更无法将易损斑块的病理诊断标准完全应用于临床。另外，需要说明的是，并非所有的易损斑块都发生破裂，发生破裂的斑块并非都导致临床心血管事件。因此，单纯根据易损斑块并不能完全准确地预测急性心血管事件，还必须考虑到其他因素的影响。根据易损斑块、易损血液和易损心肌，综合预测易损患者并进行积极干预才能最终减少急性心血管事件。易损斑块的形成和破损机制是复杂的、多因素的，必须深入研究和开发综合预防和复合治疗的措施和方法，研发新的药物；易损斑块的形成是逐步的，渐进的和反复加重的，稳定性斑块和不稳定性斑块是交替发展的，斑块一旦形成就很难消退。

综上所述，易损斑块是ACS发生的极高危因素，其形成、发展是一个多因素、多环节参与复杂的过程。我们相信将上述方法综合起来，最终能发现特异的、有效地识别方法。对于高危ACS人群早期有效地筛查出易损斑块的存在，可以及时指导临床早期干预，降低ACS的发生率和死亡率。但循征医学证据尚待大样本、多中心临床试验证实。

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