不同厂家生产的硝苯地平片体外溶出度的比较

王 翼，王 华，詹长娟，陈 娟

（1.南京理工大学泰州科技学院化工学院，泰州225300；2.南京理工大学泰州科技学院化工学院2008级本科生，泰州225300）

硝苯地平为钙通道阻滞剂，临床上广泛用于治疗高血压和心绞痛［1］。该药的溶出度较小，对于难溶性药物，溶出度直接影响药物在体内的吸收。目前，《英国药典》2010版、《美国药典》第34版和《中华人民共和国药典》2010版均建立了硝苯地平制剂的溶出度检测方法，但是各国药典对硝苯地平制剂溶出度的检测方法和溶出限度存在较大差异。国内生产硝苯地平片的厂家很多，但是不同厂家的处方和生产工艺不同，从而导致不同厂家的硝苯地平片溶出度有差异。本研究对国内5个厂家生产的硝苯地平片的溶出度进行了考察，以期为评定和控制药品质量提供依据。

1 仪器和试药

1.1 仪器 AL104电子天平（梅特勒－托利多仪器有限公司）；UV－2450紫外－可见分光光度计（日本岛津公司）；ZRS－8L智能溶出实验仪（天津市天大天发科技有限公司）；KH－400KDV高功率数控超声波清洗器（江苏省昆山市禾创超声仪器有限公司）。

1.2 药品和试剂 国内5个厂家（代号A～E）生产的硝苯地平片（规格10mg／片，A：批号110801，B：批号110305，C：批号C110801，D：批号20111219，E：批号1201161）；硝苯地平原料药（含量99.76%，陕西西岳制药有限公司，批号1105001）；乙酸钠、十二烷基硫酸钠（化学纯，国药集团化学试剂有限公司）；磷酸二氢钾（分析纯，上海威方精细化工有限公司）；氢氧化钠（分析纯）、人工胃液（不含蛋白酶）、盐酸（分析纯）、氯化钠（分析纯）、甲醇（分析纯）均由江苏省无锡市佳妮化工有限公司提供；水为重蒸水，由南京理工大学泰州科技学院化工学院自制。

2 方法和结果

2.1 硝苯地平的含量测定 准确称取硝苯地平原料药25.0mg，置100ml棕色容量瓶中，加70ml甲醇超声使之完全溶解，然后加甲醇至刻度，定容即得硝苯地平母液。准确移取10ml母液置于100ml棕色容量瓶中，加溶出介质定容至刻度，得到硝苯地平储备液。以溶出介质为对照，将储备液在190～500nm范围内进行紫外扫描，测得最大吸收波长。稀释储备液，得到系列浓度的硝苯地平工作溶液，在最大吸收波长处分别测定吸光度，计算相应的标准曲线方程。

2.2 硝苯地平片的溶出度测定

2.2.1 根据《中华人民共和国药典》2010年版测定 根据《中华人民共和国药典》2010年版［2］，采用桨法测定硝苯地平片的溶出度，溶出介质为900ml 0.25%十二烷基硫酸钠（SDS）溶液，转速为120r／min。采用紫外分光光度法，硝苯地平的最大吸收波长为237nm，按2.1项下方法对吸光度（A）和浓度（c）进行线性回归，得到标准曲线方程为：A＝0.057 8 c＋0.01（r＝0.999 6），在2.45～12.25μg／ml范围内，浓度与吸光度呈良好线性关系。依次测定A、B、C、D、E 5个厂家的硝苯地平片的溶出度，绘制溶出曲线，见图1（A）。5个厂家的硝苯地平片在60min的累积溶出度分别为81.33%、92.03%、93.66%、87.22%和95.24%，均＞75%，符合《中华人民共和国药典》2010年版的要求。10min时，5个厂家生产的硝苯地平片的溶出度为1.56%～66.98%不等，表明5种硝苯地平片的溶出速度相差很大。

2.2.2 根据《英国药典》2010版测定硝苯地平片的溶出度 根据《英国药典》2010版［3］，采用桨法测定硝苯地平片的溶出度，以900ml 0.1mol／L盐酸溶液为溶出介质，转速为50r／min。采用紫外分光光度法，硝苯地平的最大吸收波长为238nm，按2.1项下方法，对A和c进行线性回归，得到标准曲线方程为：A＝0.059 2 c－0.005 6（r＝0.999 9），浓度在5～15μg／ml范围内与吸光度呈良好线性关系。依次测定A、B、C、D、E 5个厂家的硝苯地平片的溶出度，绘制溶出曲线，见图1（B）。5个厂家生产的硝苯地平片在45min的累积溶出度分别为32.02%、60.83%、31.31%、48.34%和44.61%，都＜75%，未达到《英国药典》2010年版的要求。

2.2.3 根据《美国药典》第34版测定硝苯地平片的溶出度 《美国药典》第34版中硝苯地平片的溶出度测定方法与《英国药典》相同，但溶出介质为人工胃液（不含胃蛋白酶）［4］。采用紫外分光光度法，硝苯地平的最大吸收波长为238nm，按2.1项下方法，对A和c进行线性回归，得到标准曲线方程为：A＝0.059 2 c－0.005 6（r＝0.999 9）。按2.2.2项下方法操作，得到5个厂家生产的硝苯地平片的溶出曲线，见图1（C）。5个厂家的硝苯地平片在20min的累积溶出度分别为6.93%、20.06%、10.73%、26.29%和21.91%，都远远小于《美国药典》要求的80%，不符合要求。

2.3 硝苯地平片在另外3种溶出介质中的溶出度 采用紫外分光光度法测定硝苯地平片的溶出度，溶出介质为水时，硝苯地平的最大吸收波长为237nm，标准曲线方程为：A＝0.084 c－0.006 1（r＝0.999 8）；溶出介质为pH4.5乙酸钠缓冲液时，最大吸收波长为239nm，标准曲线方程为：A＝0.077 c＋0.002 4（r＝0.999 9）；溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液时，最大吸收波长为237nm，标准曲线方程为：A＝0.082 2 c－0.001 9（r＝0.999 9）。以上标准曲线方程的线性范围均为2.45～12.25μg／ml。按照《中华人民共和国药典》2010年版方法，分别以经过脱气处理的水、pH4.5的乙酸钠缓冲液以及pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为120r／min，测定硝苯地平片的溶出度，得到溶出曲线见图2（A、B、C）。

2.4 不同溶出介质对硝苯地平片溶出度的影响 采用相似因子f2法［5］，对5个厂家生产的硝苯地平片在0.25%SDS溶液、0.1mol／L盐酸溶液、人工胃液（不含胃蛋白酶）、水、pH4.5乙酸钠缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度进行评价。相似因子的计算公式为：

图1 5个厂家生产的硝苯地平片的溶出曲线Figure 1 Dissolution curves of nifedipine tablets manufactured by 5pharmaceutical factories

图2 5个厂家生产的硝苯地平片在不同溶出介质中的溶出曲线Figure 2 Dissolution curves of nifedipine tablets manufactured by 5 pharmaceutical factories in different dissolution media

如果50≤f2≤100，则表示硝苯地平片在两种溶出介质中的溶出曲线相似。式中n为时间点的个数，Rt为硝苯地平在对照溶液中时间t的溶出度，Tt为硝苯地平在试验溶液中时间t的溶出度。

2.4.1 以0.1mol／L盐酸溶液为对照溶液 以0.1mol／L盐酸溶液为对照溶液，以人工胃液（不含胃蛋白酶）、水、pH4.5乙酸钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液为实验溶液。结果发现5个厂家生产的硝苯地平片在上述4种溶出介质中的溶出曲线与在0.1mol／L盐酸溶液中的溶出曲线的相似因子f2为50.93～77.45，均在50～100范围内，表明硝苯地平在这4种溶出介质中的溶出行为与在0.1mol／L盐酸溶液中的溶出行为相似。

2.4.2 以0.25%SDS溶液为对照溶液 以0.25% SDS溶液为对照溶液，以0.1mol／L盐酸溶液、人工胃液（不含胃蛋白酶）、水、pH4.5乙酸钠缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液为实验溶液。结果发现硝苯地平在上述5种溶出介质中的溶出曲线与在0.25%SDS溶液中的溶出曲线的相似因子f2为 9.29～27.61，远＜50。表明硝苯地平在0.1mol／L盐酸溶液、人工胃液（不含胃蛋白酶）、水、pH4.5乙酸钠缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出行为与在0.25%SDS溶液中的溶出行为不相似。

3 讨 论

《中华人民共和国药典》2010年版、《英国药典》2010年版和《美国药典》第34版测定硝苯地平溶出度的溶出介质分别为0.25%SDS溶液、0.1mol／L盐酸溶液和人工胃液，溶出度的限度标准分别为“60min时累积溶出度为标示量的75%”，“45min时累积溶出度为标示量的75%”，“20min时累积溶出度为标示量的80%”［2－4］，并且测定溶出度的转速也不同。《中华人民共和国药典》测定方法的转速最高，为120r／min，《英国药典》和《美国药典》测定方法的转速均为50r／min。《中华人民共和国药典》的要求标准最低，《美国药典》的要求标准最高。本研究发现，溶出度符合《中华人民共和国药典》标准的硝苯地平片并不符合《英国药典》和《美国药典》的要求，由此也间接证实了《中华人民共和国药典》与《英国药典》和《美国药典》在要求上的差异。另外，在相同测定条件下，硝苯地平片在0.25%SDS溶液中的溶出度远远高于在0.1mol／L盐酸溶液、人工胃液（不含胃蛋白酶）、水、pH4.5乙酸钠缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，且差异较大，根据相似因子f2法测定，不存在相似性。而在0.1mol／L盐酸溶液、人工胃液（不含胃蛋白酶）、水、pH4.5乙酸钠缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中，硝苯地平片的溶出行为相似，表明硝苯地平的溶出度受pH值的影响较小。分析原因，可能是由于硝苯地平本身作为难溶性药物，在SDS溶液中溶解度大大提高，溶出度也相应增加。但是，SDS溶液与胃液相差较大，以SDS溶液作为溶出介质的溶出度与药物的体内溶出度的差异和相关性还有待进一步研究。根据《英国药典》，溶出介质为0.1mol／L盐酸溶液，配制方法为：量取盐酸8.2ml，用水稀释至1 000ml，即得，pH值为1.01。根据《美国药典》，溶出介质为人工胃液（不含胃蛋白酶），配制方法为：精密称取2.0g氯化钠，量取7.0ml盐酸，并用蒸馏水稀释至1 000ml，即得，pH值为1.09。作者认为两种溶出介质的pH值相差不大，并且硝苯地平的溶出度受pH值影响较小，所以使用相同的标准曲线进行计算。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知（2010年版）.化学药与生物制品卷［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：239.

State Pharmacopoeia Committee.Instructions for clinical medication of Pharmacopoeia of the People’Republic of China（2010 ed）.Volume of chemical drugs and biological agents［S］.Beijing：Chinese Medical Science Press，2010：239.In Chinese.

［2］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典.2010年版二部［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：944，附录85.

State Pharmacopoeia Committee.Pharmacopoeia of the People’s Republic of China.2010ed.Volume 2［S］.Beijing：Chinese Medical Science Press，2010：944，appendix 85.In Chinese.

［3］ British Pharmacopoeia Committee.British Pharmacopoeia.2010ed.Volume 3［S］.London：The Stationery Office，2010：747.

［4］ United States Pharmacopeia Committee.United States Pharmacopoeia.34th ed［S］.Maryland：The Pharmaceutical Association，2011：3658.

［5］ 谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法［J］.中国医药工业杂志，2009，40（4）：308－311.

Xie MuFeng.Evaluation methods of comparability of dissolution curve［J］.Chin J Pharmaceuticals，2009，40（4）：308－311.In Chinese with English abstract.