男性高泌乳素血症

郜 亮综述 阮衍泰审校

1.江苏省扬州市邗江区妇幼保健所男科(225006);2.江苏省扬州市妇幼保健院，扬州大学医学院附属医院男科

高泌乳素血症(HPRL)是指由各种因素引起的，以血清泌乳素(PRL)持续升高，进而导致下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱的综合征。多见于女性，男性相对少见，主要表现为性功能障碍(性欲减退、勃起功能障碍、高潮障碍和射精障碍)、男性不育、男性乳房发育等，严重危害男性生殖健康。

1 PRL概述

人类PRL(hPRL)是主要由垂体前叶嗜酸性细胞合成的一种多肽类激素，含198个氨基酸，相对分子质量为23kD，由3个二硫键连接成弯曲的球状。1981年克隆了hPRL基因，位于第6对染色体上。

1.1 PRL的分泌与分泌调节

PRL为应激性激素，呈脉冲式分泌并有昼夜节律性。随着年龄的增长血清PRL下降，老年男性平均PRL水平比年轻人下降50%左右［1］。PRL的分泌主要受下丘脑传入的抑制与刺激信号之间的平衡和外周血激素的调控。下丘脑PRL抑制因子(PIF)包括多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸等;PRL释放因子(PRF)包括促性腺激素释放激素(GnRH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、血管活性肠肽、血管紧张素Ⅱ等。脑内神经介质(儿茶酚胺与5-羟色胺类物质)也可促进PRL的释放，外周激素的调控包括糖皮质激素抑制PRL基因转录，雌、孕激素诱导PRL 合成与释放［2］。

1.2 PRL在血液中的存在形式

PRL 在血液中有4种存在形式:①小分子PRL(23kD)是 PRL的主要组成部分，约占 85% ～95%［3］，受体亲和力、生物活性和免疫活性高;②糖基化PRL(20～30kD)，免疫活性低于小分子PRL;③大分子PRL(50～60kD)，由糖基化PRL的二聚体和三聚体组成;④特大分子PRL(150～170kD)，代表与免疫球蛋白或共价结合的PRL。大、特大分子PRL与PRL受体结合能力降低，但免疫活性不受影响，因此临床上血清PRL值可能与症状不一致，性腺与生殖功能正常的无症状HPRL可能是由特大分子PRL引起的巨分子HPRL;大分子PRL不稳定，可因二硫键的减少转变为小分子PRL而引起有症状的 HPRL［4］。

1.3 PRL的生理功能

正常水平的PRL能够增强黄体生成激素(LH)促进睾酮合成与分泌，进一步刺激精子的发生，促进精母细胞演变为精子，有助于维持男性体内较高的睾酮水平，对性腺和附属腺的生长、发育和功能维持起重要作用。慢性HPRL可导致性功能低下、精子发生减少，出现勃起功能障碍和男性不育［5］。hPRL基因位于第6号染色体的短臂靠近HLA复合体，HLA复合体的许多抗原与人类自身免疫性疾病密切相关。垂体以外的部位包括免疫细胞也能分泌PRL［6］，PRL在细胞免疫及体液免疫中起重要的调节作用，在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病患者中常常出现HPRL［7］。

2 HPRL的病因

任何减少下丘脑DA合成、阻碍向垂体输送DA以及干扰DA与其受体作用的因素均可减弱抑制性调节，引起PRL升高。常见的HPRL病因可以归纳为生理性、病理性、药理性和特发性四类，其中病理性和药理性是主要病因。

2.1 生理性因素

生理性因素包括进食、睡眠、乳头刺激、性交、应激等。

2.2 病理性因素

病理性HPRL主要见于下丘脑-垂体疾病、系统性疾病、神经源性和异位PRL生成等原因。

2.2.1下丘脑病变 凡阻断DA经垂体柄进入垂体前叶细胞的各种原因，均可导致抑制PRL合成与释放的DA不能进入门脉系统而使PRL升高，如颅咽管瘤、神经胶质瘤、结节病、结核等可扭曲压迫垂体柄，使传送至垂体的DA下降;颅脑放射治疗后下丘脑功能受损，可影响DA合成。

2.2.2 垂体疾病 垂体肿瘤是引起HPRL最常见的原因，以PRL腺瘤最为常见。生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤可引起TRH升高，刺激PRL分泌增加。空蝶鞍综合征、结节病、肉芽肿病、炎性病变等均可使正常垂体受挤压，影响门脉血流而降低垂体前叶DA浓度，引起PRL升高。

2.2.3 系统性疾病 原发性甲状腺功能减退患者外周血T3、T4水平降低，导致下丘脑TRH分泌增多，刺激垂体合成分泌PRL增加;TRH还可能通过抑制DA分泌而使PRL升高。慢性肾衰竭者PRL升高，与PRL肾脏代谢清除率下降及PRL产生过多相关;同时肾衰竭时不能正常代谢和灭活激素，高氮质血症也改变了垂体PRL细胞对DA的敏感性，使PRL分泌受抑制程度减少。严重肝病、肝硬化等亦可影响DA的代谢引起PRL升高;肝性脑病时假神经递质形成增多，PIF作用减弱可导致PRL升高。

2.2.4 神经源性 胸壁病变、胸壁创伤、带状疱疹神经炎等通过自主神经刺激、干扰中枢神经通路促进PRL分泌。

2.2.5 异位分泌 某些肿瘤，如支气管癌、肾上腺瘤和肾癌等，突变的肿瘤细胞可引起PRL基因转录启动，分泌大量的PRL。

2.3 药理性因素

凡是干扰DA合成、代谢、重吸收或阻断DA与多巴胺受体(DAR)结合的药物，均可通过拮抗PIF或增强PRF，促进PRL分泌。

2.3.1 促进PRL合成与释放 雌激素长期使用，可直接作用于垂体PRL细胞，促进PRL合成与释放。

2.3.2 DA受体或H2受体阻断剂 抗精神病药物、胃动力药吗叮啉、甲氧氯普胺与西咪替丁等H2受体阻断剂能阻断垂体PRL细胞的DAR，导致DA对PRL释放的抑制作用减弱。

2.3.3 中枢神经系统DA消耗剂 镇静剂、抗高血压药利血平、α-甲基多巴、单胺氧化酶抑制剂等可使中枢神经系统DA含量下降，导致HPRL。

2.3.4 抑制DA代谢 阿片类制剂刺激下丘脑阿片受体抑制DA代谢，从而促进PRL分泌。

2.4 特发性HPRL

临床上8.5% ～40%的HPRL病因不明，称为特发性HPRL，但不能排除有磁共振(MRI)查不出的很小的微腺瘤存在，因为偶发性无功能性垂体微腺瘤也有一定的患病率。此外，巨分子HPRL也属于特发性HPRL。

3 HPRL的临床表现与诊断

3.1 临床表现

3.1.1 PRL升高表现 PRL升高可干扰GnRH释放及垂体对GnRH的反应，使卵泡刺激素(FSH)和LH分泌减少，睾酮合成分泌减少;过高的PRL还可破坏PRL与FSH、LH的协同作用，直接影响性腺与附属腺对 FSH、LH的反应能力［8］，导致性腺功能低下，出现性欲减退、勃起功能障碍;睾丸生精障碍，生精细胞阻滞在初级精母细胞和精子细胞阶段，不能发育为成熟精子，导致精子数量下降及射精量减少，可表现为男性不育。此外，长期的HPRL可导致男性第二性征减退:胡须生长速度变慢、阴毛稀疏、睾丸变软、肌肉松弛等;雄激素水平减低还会造成骨质疏松;因雌激素过多、雄激素相对不足，导致男性乳腺内正常腺上皮“残基”增生，出现男性乳房发育［8］;男性泌乳症状少见。

3.1.2 神经系统压迫症状 男性PRL腺瘤者常因症状轻而未能及时就诊，直至出现中枢神经系统压迫症状时才确诊，患者可有剧烈头痛、视觉障碍、神经系统疾患、垂体功能减退和脑溢血等症状。

3.2 诊断

患者常因性欲减退、性功能障碍、不育或因较大PRL瘤引起中枢神经系统压迫症状而就诊，通过病史询问、体检和血清激素检测可作出诊断，影像学检查可发现是否存在中枢神经系统病变。男性PRL腺瘤有以下特征［9，10］:①大腺瘤占 71.4%，远高于女性(15%);②血清 PRL达2 705.22±3.85ng/ml，明显高于女性患者，PRL水平与肿瘤大小明显相关;③肿瘤呈侵袭性生长，或向鞍上、鞍旁不规则生长。结合血清PRL的水平和头颅MRI、CT的检查结果，PRL＞100ng/ml多为 PRL瘤，PRL＞500～1 000ng/ml多为PRL巨腺瘤，PRL＜50～100ng/ml多为垂体或垂体旁其他肿瘤，而非PRL腺瘤［11］。

4 HPRL的治疗

男性HPRL只有出现性腺功能低下或有中枢侵犯症状时才有治疗指征，否则只需密切随访。治疗目的是降低血清PRL水平，改善症状和重建下丘脑-垂体-性腺轴的平衡，以症状改善为主，不强调单个指标的变化。由肿瘤所致中枢神经系统压迫或其他症状者，应手术减轻压迫症状，并配合DAR激动剂口服;由药物引起的应权衡利弊决定是否停药;伴有甲状腺功能减退症者可口服甲状腺素等。

4.1 药物治疗

4.1.1 DAR激动剂 治疗HPRL首选DAR激动剂，降低PRL及恢复生殖功能的疗效可靠，对绝大多数PRL腺瘤也有明显疗效。最常用的是溴隐亭，还有卡麦角林等，为强力多巴胺2型受体(D2R)激动剂。研究表明，D2R存在异构体，有短链即D2S和长链即D2L两种亚型，DAR激动剂治疗PRL腺瘤的效果与肿瘤表面的D2R数量及其亚型在肿瘤组织中的表达水平有关:D2R数量越多治疗效果越好，D2S亚型的比例越高治疗效果越好，可解释DAR激动剂对部分病例无效以及耐药的原因［12，13］。

4.1.2 男性性功能障碍的治疗 男性HPRL患者性功能障碍是由于HPRL在某种程度上作用于中枢神经系统，使性欲和勃起功能受抑制［14］，PRL下降后性功能可得到改善。对于因PRL瘤压迫导致促性腺激素细胞功能障碍，PRL水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常者，可补充雄激素以恢复和保持男性第二性征。症状严重的性功能障碍，特别是患病时间长，伴焦虑、抑郁等行为模式改变者，有必要进行性咨询和性治疗，按照性功能障碍治疗的策略进行性康复，并可适当使用治疗勃起功能障碍的药物。

4.1.3 男性不育的治疗 溴隐亭可明显降低PRL水平，但精液参数及妊娠率无明显改善［15］。可配合使用促性腺激素治疗，以恢复生育功能，或根据精液分析结果及配偶情况，采取适当的辅助生殖技术解决患者的生育问题。

4.2 手术治疗

手术治疗包括经蝶窦入路肿瘤摘除术与经颅肿瘤切除术，巨大侵袭性肿瘤可能需要联合入路手术治疗。近年来随着神经导航及神经内镜等仪器设备的发展及手术微创技术水平的提高，使经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少。

4.3 放射治疗

因药物与手术治疗的有效性和放射治疗有垂体功能减退的副反应，放射治疗只作为男性PRL瘤辅助治疗手段。

4.4 预后

术前PRL水平及年龄均是评价预后的良好指标［16］。术前PRL＜1 000μg/L者疗效显著好于PRL＞1 000μg/L者;年龄＞30岁者疗效显著好于≤30岁者。男性PRL瘤的手术疗效相对较差，术后PRL水平恢复至正常的比例较低，采用手术、药物和(或)放疗的综合治疗方式较好［17］。

4.5 随访观察

DAR激动剂无论降低PRL水平还是缩小肿瘤体积都是可逆的，需长期服药维持治疗。PRL降至正常后应继续治疗3～6个月，微腺瘤患者可以开始减量，大腺瘤患者需根据MRI复查结果，确认PRL肿瘤已明显缩小后开始减量，以保持PRL正常的最小剂量作为维持量。HPRL复发多发生在停药早期，停药后3个月内应每月复查PRL，以后每半年复查一次 PRL［18］。

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［责任编辑:裴开颜］