聚焦超声消融治疗外周型原始神经外胚层肿瘤病例分析*

杨武威李 静周洁敏祝宝让盖绿华

聚焦超声消融治疗外周型原始神经外胚层肿瘤病例分析*

杨武威①李 静①周洁敏①祝宝让①盖绿华①

目的：初步了解聚焦超声(HIFU)消融治疗外周型原始神经外胚层肿瘤(pPNET)的临床疗效。方法：应用JC型HIFU系统，消融性治疗pPNET患者5例，其中4例既往治疗失败，出现转移或局部复发，1例为初治患者。均采用围绕HIFU消融治疗的综合治疗方法，应用MRI或CT平扫+增强，评价肿瘤局部消融疗效，通过随访进行生存评估。结果：局部消融效果评价显示：完全消融4例，部分消融1例。对5例患者随访3年，其中4例死亡，1例无瘤生存。4例出现肿瘤局部复发的时间为2～10个月。4例死亡患者生存时间为13～60个月，1例患者无瘤生存时间已超过36个月。结论：HIFU治疗pPNET的消融效果确切，联合HIFU消融的综合方法作为pPNET治疗的研究新策略，值得深入探讨。

高强度聚焦超声；原始神经外胚层肿瘤；消融

[First-author's address]Department of Minimally Invasive Tumor Therapies, 307 Hospital Affiliated to Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China.

外周型原始神经外胚层肿瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumors, pPNET)是一种相对少见的具有神经外胚层分化特征的小圆细胞恶性肿瘤，可发生于任何年龄，约占青少年肿瘤的第二位[1]。pPNET恶性程度较高，肿瘤负荷被认为是重要的预后影响因素。高强度聚焦超声(HIFU)是一种非侵入性的热消融技术，可以有效减少肿瘤负荷。本文回顾性分析了应用HIFU消融治疗的5例患者资料。

1 材料和方法

1.1 一般资料

我科室自2006年至2008年应用HIFU消融技术治疗pPNET患者5例。患者均为男性，年龄10～28岁，中位年龄为20岁。就诊时肿瘤情况：肾脏原发3例，均为手术、化疗后出现局部复发并伴有远地转移，其中1例腹膜后淋巴结转移，1例双肺转移，1例腹膜及双肺转移；足底软组织原发1例，外院化疗后耐药，局部复发。肱骨原发1例，系初治患者。HIFU治疗肿瘤部位：为局部原发或复发病灶，最大直径为6～25 cm，中位直径为11 cm。

1.2 治疗方案

入院后先进行DSA或超声引导下局部动脉灌注化疗，化疗方案为：顺铂(动脉灌注)，联合阿霉素或异环磷酰胺(均为静脉化疗)。化疗2～3周期后行局部病灶的HIFU消融治疗，之后行全身静脉化疗：顺铂联合阿霉素2例，顺铂联合异环磷酰胺2例，卡铂＋依托泊苷(CE)/卡铂+表阿霉素＋长春新碱(CAV)交替化疗1例。

1.3 HIFU治疗

应用重庆海扶技术有限公司提供的JC型聚焦超声肿瘤治疗系统，采用点线结合的扫描方式，由线到面，由面到体，对肿瘤实施一次性、适形性消融治疗。治疗参数为：治疗探头频率为0.85 Hz，焦距为140 mm，平均治疗声功率180～380 W。

1.4 疗效评价

1.4.1 局部疗效评价

治疗后14～28 d进行增强MRI或增强CT检查，通过肿瘤无造影剂灌注区的范围，判断肿瘤凝固性坏死的范围，即为消融效果。根据RESIST评价标准，分为①CR(完全消融)：所有目标病灶动脉期的增强显影均消失；②PR(部分消融)：目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和缩小≥30%)；③SD(稳定)：缩小未达PR或增加未到PD；④PD(进展)：目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和≥20%或出现新病灶。

1.4.2 生存评价

肿瘤局部复发时间，肿瘤进展时间，患者累计生存时间。

2 结果

5例患者中4例接受1次HIFU治疗，1例接受2次HIFU治疗。术后均接受静脉化疗，2周期化疗2例，4周期、5周期、6周期化疗各1例。其中1例肾脏原发肿瘤术后复发伴双肺转移的患者，术后复发病灶区行40 cGy/4 W放疗。

HIFU局部消融效果，4例评价达到CR，1例为PR。随访3年，4例死亡，1例无瘤生存。4例HIFU治疗后出现肿瘤局部复发的时间(TTR)为2～10个月(中位6.5月)，1例联合放疗患者未出现局部复发。4例出现肿瘤进展的时间(TTP)为2～6个月(中位3.5个月)，1例局部复发，2例出现肺转移，1例出现肝转移，另有1例患者截止随访未出现肿瘤复发。总体生存情况：确诊后4例死亡患者生存时间分别为：13个月、17个月、24个月及60个月。死亡原因分别为：双肺转移2例，腹腔肿瘤破裂出血1例，肝转移并消化道出血1例。

另有1例患者，诊断为肾脏pPNET术后，局部复发伴双肺转移，经过化疗、HIFU、放疗等综合治疗，截止末次随访已无瘤生存36个月。

3 讨论

原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumors, PNET)多见于儿童和青少年，发病高峰年龄为10～20岁，按发生部位可分为中枢型(cPNET)和外周型(pPNET)两类。pPNET最好发于骨和软组织[2]，可发生于全身各部位，其中躯干、胸壁和脊椎管区域占46%～58%，下肢占11%～25%，头和颈占6%～31%[3]，偶见于肾脏、胰腺、卵巢、子宫及腹膜后等实质脏器[4]。本组5例患者中3例为肾脏原发，骨与软组织原发各1例。

目前，pPNET的主要治疗策略是化疗、手术及放疗的结合，其中骨pPNET被认为对于化疗和放疗比较敏感[5]。大剂量化疗联合骨髓移植曾被认为具有较好前景[6]，但总体效果未得到客观认可。临床实践中肿瘤对化疗、放疗的不敏感性和易耐受性以及肿瘤负荷大、病期晚无法手术等情况，均可导致pPNET的治疗总体预后差，3年生存率不足30%。因而有学者提出，就肿瘤的治疗而言，肿瘤负荷是影响预后的最重要因素，其次是对治疗的反应[7]。

HIFU技术是将低能量超声波聚焦在体内特定靶区内，在焦点区域(焦域)产生高温热效应，对肿瘤组织实施热消融治疗的一种技术。具有非侵入性、适形性好、可重复治疗、疗效确切等特点，已经广泛应用到多种实体肿瘤的临床研究，但目前尚未见到在pPNET临床治疗方面的集中报道。HIFU技术治疗pPNET最大的优势在于：①可以有效地减少肿瘤负荷。HIFU技术是物理性治疗，生物学效应是通过高温导致肿瘤组织凝固性坏死，肿瘤组织本身对热比较敏感，因而不会出现类似化疗、放疗的耐受问题；②HIFU技术适形性好，可以最大程度的消融肿瘤组织，本研究中出现了4/5的CR率；③HIFU可以重复治疗，针对肿瘤易复发的特点，HIFU技术可以多次发挥作用；④HIFU技术具有非侵入性、创伤小的特点，有利于患者体质的保持，以及减少因创伤造成血行转移的机会。因此，HIFU技术能够在降低肿瘤负荷中发挥独到的作用。HIFU消融多为单次治疗，以及其物理性治疗的本质特点，可以融合多种治疗技术，显示出良好的治疗协同性。

本组1例患者已无瘤生存36个月，1例生存达到60个月，HIFU治疗有所贡献。但最短患者生存时间仅为13个月，总体效果仍不够显著，除样本量少外，可能有以下因素：①病期晚，5例患者中4例为既往治疗失败的患者，影响了整体水平；②肿瘤的局部控制有限，软组织肿瘤的局部复发问题，始终是困扰临床的一个难题，HIFU消融治疗也无法避免，与放疗的联合，有可能会通过新的联合作用机制，增加局部控制率，本组多数患者并未联合局部放疗；③所有治疗失败的患者，均出现血行转移，因此控制转移依然是影响长期生存的重要因素；④1例肾脏pPNET术后，局部复发伴双肺转移患者，既往也曾出现过化疗耐药，但是经过动脉灌注化疗、局部HIFU消融、放疗以及静脉辅助化疗等综合治疗，到达无瘤长期生存，显示出多种治疗技术的综合运用对提高生存的积极意义。

4 结语

近期靶向药物治疗越来越引起人们的关注与研究，其中Sunitinib(苹果酸舒尼替尼，索坦)经过临床试验验证[8]，已经被美国FDA批准用于PNET的治疗。随着科学技术的迅速发展，HIFU消融技术、靶向药物等多学科、新方法的介入与融合，PNET的整体治疗也会取得更大的突破。参考文献

[1]孔令彩,潘毅,张连郁.外周型原始神经外胚层肿瘤13例临床病理分析[J].中国肿瘤临床,2009,36(6):322-323.

[2]Ozdemir N, Usta G, Minoglu M, et al. Primary primitive neuroecodermal tumor of the lumbar extradural space[J].J Neurosurg Pediatr,2008,2(3):215-221.

[3]Coffin CM,Dehner LP. Neurogenic tumors of soft tissue.Pediatric soft tissue tumors. A clinicd Pathological and Therapeutic Approach[M]. Maryland:Wiuiams amp Wslkins,1997:80-132. [4]Kawauchi S, Fukuda T, Miyamoto S, et al. Peripheral primitive neuroectodermal tumor of the ovary confirmed by CD99 immunostaining，karyotypic anlysis, and RTPCR for EWS/FLI-1 chimeric mRNA[J].Am J Surg pathol,1998,22(11):1417-1422.

[5]Khong PL，Chan GC，Shek TW，et al. Imaging of peripheral PNET：common and uncommon locations[J].Clin Radiol,2002,57(4):272－277.

[6]Kushner BH，Meyers PA. How effective is dose-inten-sive/myloablative therapy against Ewing`s sarcoma/primitive nearoectodermal tumor metastatic to bone or bone marrow？The memorial sloan-kettering experience and a literature review[J].J clin oncol,2001,19(3):870-880.

[7]李斌,李建璜,钟美佐.外周原始神经外胚层肿瘤13例诊治体会[J].广东医学,2008,29(4):698-698.

[8]Niccoli P, Raoul J, Bang,Y, et al. Updated safety and efficacy results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors(NET)[J].J Clin Oncol,2010,28(15 Suppl):4000.

High-intensity focused ultrasound ablation for peripheral primitive neuroectodermal tumor clinical analysis cases

YANG Wu-wei, LI Jing, ZHOU Jie-min, et al

Objective: To study on the clinical efficacy of high-intensity focused ultrasound

ablation for pPNET. Methods: The Model-JC HIFU System (Chongqing HAIFU ™Company) was used in five cases of pPNET, among which four cases of verified treatment failure with remote metastasis or local recurrence, one previously untreated case. All the patients are male with age ranging from 10 to 28(median age of 20) and tumor size ranged from 6 to 25 cm in diameter, with a mean diameter of 11 cm. All adopt the comprehensive treatment involving the HIFU ablation, Applying MRI or CT to evaluate the effectiveness of local tumor ablation, and assessing overall survival time through follow-up review. Results: After treatment, tumors in four patients were completely ablated, while tumors in the rest one patient partially ablated. During the 3 years of follow-up, four patients are dead (overall survival time is 13-60 month with a median of 20.5 months) and one patient is still tumor free after 36-months follow-up. The median time to relapse is 6.5 months in four cases of local recurrence (range 2-10 months). Conclusion: HIFU can be used to efficiently treat the patients with pPNET. HIFU ablation combined with the other methods for pPNET is a new strategy and worthy of further exploration.

High-Intensity focused ultrasound; Primitive neuroectodermal tumor;Ablation

1672-8270(2012)08-0062-03

R730.264

A

杨武威,男，(1970- ),硕士，副主任医师。解放军第307医院肿瘤微创治疗科主任。中国超声工程学会超声治疗专委会常委、中华医学会微创介入专委会消融学组委员、中国老年肿瘤专业委员会委员、全军微血管病学专业委员会委员、国际冷冻治疗学会委员、中华冷冻治疗学会理事、热疗医学与工程专业委员会委员。研究方向：实体肿瘤的微创消融及介入治疗，重点研究聚焦超声消融的临床研究。

2012-04-08

国家重点基础研究发展计划(973计划)项目资助(2011CB707905)“聚焦超声无创治疗肿瘤的关键科学问题研究”

①解放军第307医院肿瘤微创治疗科 北京 100071

China Medical Equipment,2012,9(8):62-64.