欧盟医疗器械管理探究

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心（北京100061）

作为全球第二大医疗器械生产和消费者，欧盟对医疗器械管理具有值得借鉴的经验。在二十世纪九十年代初期，以英国、法国和德国为代表的欧盟各国初步形成了各自不同的医疗器械管理体系，如英国的生产企业注册制度（MRS）、GMP 要求及不良事件报告制度；法国的临床试验要求和德国的药品法以及医疗设备安全法规。随着欧盟统一市场条约的颁布，统一协调后的欧洲医疗器械指令（Medical Devices Directive）在1993年正式发布，其目的是在欧盟各成员国内消除贸易壁垒、相互认可和技术协调。

1.医疗器械指令概述

欧共体理事会于1990、1993、1998年先后发布了三个指令，欧共体成员国按这三个指令制定各自的法律。医疗器械指令是欧盟最重要的立法工具之一，作为统一市场计划的一部分，欧盟委员会制定的三个指令，即《有源植入医疗器械指令》（AIMD，90/385/EEC）、《体外诊断医疗器械指令》（IVD，98/79/EEC）、《医疗器械指令》（MDD，93/42/EEC），以立法形式规定只有符合三个医疗器械指令要求并通过CE 认证的医疗器械产品才能进入欧盟市场。

医疗器械指令是继1976年美国第一部真正全面的医疗器械法规—美国食品药品化妆品法案（FDCA）后，另一部有重大影响的医疗器械法规（MDD），其对医疗器械的安全有效要求进行了延伸和细化。在附录中制定了一系列重要安全指标，并把这些指标作为判断某个医疗器械是否安全的主要原则性依据。此外，欧洲医疗器械指令还提出“统一标准”，把标准中的技术指标作为上市前审查的具体依据，医疗器械生产者必须执行相关的标准以确保上市产品达到医疗器械指令中所要求的重要安全要求。更为重要的是，欧洲医疗器械指令突破了前人将医疗器械法规作为药品法延伸的做法，而是单独立法，并体现了与药品法完全不同的“工程管理模式”（Engineering Approach）。医疗器械指令在欧盟所有成员国执行并有良好的成效，该指令有如下突出的特点：分类管理制度：将医疗器械按照分类规则分成四类，并分别遵循不同的符合性审查途径；对药械复合产品的管理：提出了“含药医疗器械”的概念，并提出判断含药医疗器械的三个原则；提出基本要求作为确保医疗器械安全和性能的基本条件，并配合使用医疗器械标准细化产品的技术指标；进行医疗器械风险评估的要求；与医疗器械安全有效相关的临床数据的要求；生产者报告不良事件与检测其上市医疗器械的义务；提出第三方审查机构的概念，实行分权式管理。

2.医疗器械指令

2.1 有源植入性医疗器械指令（Active Implantable Medical Devices Directive 90/385 EEC），针对通过电源或其他能源起作用，器械在手术后，全部或部分介入人体，留在体内的产品。该指令要求所有有源植入医疗器械，例如心脏起搏器、体内给药器械、除颤器等自1990年6月20日开始认证，取得CE 标志；在1994年12月31日以后没有CE 标志的有源植入医疗器械不能在欧盟市场销售。2.2 体外诊断器械指令（In Vitro Diagnostics Directive 98/79 EEC），针对试剂产品、校准物、质控物、仪器、设备或系统等体外诊断医疗器械。该指令要求体外诊断试剂和仪器自1998年开始CE 认证。

2.3 医疗器械指令（Medical Devices Directive 93/42 EEC），适用范围最广，包括除有源植入性和体外诊断器械之外的几乎所有的医疗器械，如无源医疗器械（敷料、血袋、注射器、导管等），以及有源性医疗器械，如核磁共振仪、超声诊断和治疗仪、输液泵、麻醉机等。这些器械自1993年开始进行CE 认证，1998年6月13日以后没有CE 标志的产品不能再在欧盟市场销售。

1993 年至2003年间，三个指令分别作了几次修正，2005年12月22日欧盟对这三个指令又发布了最新的修正指令。

由于医疗器械的种类繁多，医疗器械指令按产品的风险程度进行分类，对其进行不同程度的控制，从而最大限度地保证病人与使用者的健康。欧盟将医疗器械分成I，IIa，IIb 和III 类四个类别：

I 类为不会穿透人体表面又无能量释放(无源)的器械。这类产品约占全部医疗器械品种的23%。

IIa 类包括诊断设备、体液储存、输入器械，以及短暂使用(持续时间小于1h)并有侵害性的外科器械。

IIb 类为短期使用(持续时间lh～30d)并有侵害性的外科用器械、避孕用具和放射性器械。IIa和IIb 类产品约占64%。

III 类器械为与中枢神经系统、心脏接触的器械、在体内降解的器械、植入体内的器械和药物释放器械，以及长期使用(持续时间大于30d)并有侵害性的外科器械。这类产品约占13%。

医疗器械指令规定，不管是何种医疗器械，都必须建立产品的技术文档，其内容在附录七中给出，包括风险分析，按协调化标准、国际标准或其它标准的测试报告等。欧洲的分类制度被被GHTF 采纳进指导文件“Principles of Medical Devices Classification”中。

医疗器械指令的要求可概括如下；

a.所有的医疗器械应满足指令的基本要求。

b.每种医疗器械在投放市场之前，应通过符合评价程序。

c.所有已进行相应的符合性评价的医疗器械应带有CE 标志。

制造商必须满足指令中规定的要求。在这里所谓“制造商”是指把医疗器械以自己的名义投放市场的人，而不论是否实际生产、由别人代其生产或仅仅销售该器械。由于欧盟由多个主权国家组成，为了在欧盟范围内统一审批方法，消除贸易壁垒，欧盟从各成员国的第三方质量认证机构中统一认定了一批“通告机构”(NB)负责审查。欧盟要求所在国主管部门对通告机构进行监督，定期检查其审批情况和财务状况，以确保其秉公执法。

3.指令的符合性评审程序

欧洲医疗器械指令为生产者提供了多种方法来表明符合指令，即生产者（不包括生产非灭菌和没有测量功能的一类医疗器械企业）可以基于单独地执行质量体系、或质量体系和产品测试一起、或单独的产品测试来选择符合性评审程序。在这些选择中，大多在欧洲销售的医疗器械企业都选择了包括执行质量体系的符合性评审程序。很多认证机构采用了EN46000 协调化标准族—医疗器械ISO9000 应用的专用要求来执行质量管理体系。在此情况下，MDD 附录II 全面质量保证体系对应的相关协调化标准是EN46001:1996；对于附录Ⅴ生产质量保证体系，相关协调化标准是EN46002:1996；对于附录Ⅵ产品质量保证体系是EN46003:1996。作为产品测试的程序有附Ⅳ批次检验；附录III 型式试验。企业可以根据实际情况选择最适合自身路径来获得CE 标识。

4.上市前管理

对同一产品的上市前审查，欧盟医疗器械指令提供了不同的申报途径（体系或产品确认），生产者可以根据实际情况进行选择。

在欧盟，生产I 类无菌医疗器械和具有测量功能的器械，以及II、III 类医疗器械企业可到通告机构提出上市申请，由通告机构负责审查；通过审查后，发给认证证明，贴上CE 标志，就可以进入欧盟各成员国市场。

按欧盟指令规定，对不同类别的医疗器械采用不同的审查方式。I 类产品由生产企业自行负责质量、安全性和有效性审查，并在生产所在国主管部门备案；IIa 类产品由通告机构审查，其中产品设计由生产企业负责，通告机构主要检查其质量体系；IIb 类产品由通告机构审查，检查质量体系、抽检样品，同时生产企业应提交产品设计文件；III 类产品由通告机构审查，要检查质量体系、抽检样品，并审查产品设计文件，特别是审查产品风险分析报告。通告机构的审查结果要报告所在国管辖部门和欧盟委员会。

5.质量体系要求

欧盟将质量体系要求融入欧洲统一标准中，并在产品上市前审查中得以体现。在医疗器械指令中，已成功将对质量体系的保证作为产品上市前控制的主要手段。医疗器械指令附录中包括全面质量保证体系、生产质量保证体系、产品质量保证体系。全面质量保证体系包括产品的设计和生产过程，生产商必须具有设计验证和生产验证的质量保证体系。对于最高危险程度的III 类医疗器械，除了质量保证体系外，还必须由公告机构对设计文档进行评审。

欧共体制定的质量体系标准（EN 46000 系列）与ISO9000 以及ISO13485（医疗器械质量体系专用要求）是基本一致的。通告机构按EN 46000系列标准对生产厂家生产体系进行审查。通告机构在对企业进行质量认证的同时，还要对高风险的产品在其实验室中进行检测。通过质量体系认证的，表明生产者符合了指令的要求，产品上贴 有CE 标志，产品才可以在欧共体范围内自由销售。

6.上市后监督

目前欧盟在上市后管理方面还未制定统一法规，仍由各国主管部门负责。但提出在医疗器械进入市场和投入服务时，成员国主管当局应当采取一切必要的措施，确保器械正确安装、维护和使用，有义务监督这些器械的安全性和质量。欧盟在最近新修订的监管文件中，进一步强调了对制造厂商采取上市后监督活动的重要性，并且要求上市后监督作为制造厂商质量管理体系的一部分。一般来说，上市后管理主要集中在以下两方面：(1)对生产企业进行质量体系检查：在生产企业取得CE 标志后，通告机构仍然每年或两年至少一次对企业的质量体系进行审查，以确保生产企业持续生产出质量合格、安全有效的医疗器械。(2)建立不良事件报告和反馈体系：各国主管部门要求医疗机构建立不良事件报告制度和植入器械随访记录。同时，各个生产企业也必须建立不良事件档案，并作为质量体系检查的一个重要内容。

医疗器械一旦在上市后出现事故，为了最大限度减少危害，欧洲的法规特别强调了要建立警戒系统。它要求非欧洲本地的企业要在欧洲找一个授权代表，以便于器械的主管机构能及时与企业取得联系，控制事态的发展。对于如何建立警戒系统，发生事故后企业需要做什么，如何报告事故，报告给什么机构，企业如何减少自己的产品责任等问题，在欧洲医疗器械警戒系统指南MEDDEV2.12-1 中有详细描述。最新版本已从1998 第三版升级到2001 第四版。此版本对上述三个指令都是适用的。

7.启示

与欧洲相比，我国医疗器械监管历史较短，医疗器械法规有很多方面尚需进一步完善，汲取欧盟医疗器械管理的先进经验，对我国医疗器械监管有如下启示和借鉴：

在产品责任主体上，欧盟在其法规中明确规定，生产者是主要责任主体，对产品因故障造成的一切后果负责，在中国法规中没有对此作出明确规定，因此政府承担着产品及使用的责任，成为矛盾和冲突的根源。我们应在法规中明确企业的责任和承诺的内容。目前我国对上市前控制仍注重最终产品审查，应在上市前审查和上市后监管方面加强对企业质量体系控制。在产品分类上，中国与欧盟的产品分类级别存在差异，欧盟只有占总数8～10%的医疗器械被划分为第III 类医疗器械管理，而中国超过20%的医疗器械被作为高风险医疗器械管理。过多的产品被划分为III 类高风险产品管理，既给生产者带来经济负担，又造成政府管理上的高成本和低效率。分类应根据器械的预期用途决定，由专家委员会对分类目录进行管理。对产品上市后管理应加大力度，这是国际上对医疗器械监管的趋势，应实施监督后的通告制度。上市后的管理应有完善的反馈体系，要明确报告的范畴、报告的内容、评价的程序、公告的范围，以及召回的程度和程序，应当把不良事件的监测体系融入整个反馈体系。

[1]欧洲医疗器械法规最新动态，《当代医学》2003年第8 期

[2]欧洲共同体理事会93/42/EEC 医疗器械指令（MDD）（欧共体议会和理事会2003年9月29日通过的欧盟规则第1882/2003 号