血细胞与急性冠脉综合征关系的研究进展

王晓芳 (武安市第一人民医院心血管内科，河北 武安 056300)

急性冠脉综合征(ACS)是多因素作用的动脉粥样硬化性疾病，是由于不稳定斑块破裂出血，血栓形成，继而造成冠脉阻塞和痉挛，导致动脉所灌注区域心肌严重缺血甚至坏死的综合征。ACS包括不稳定型心绞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)。急性冠脉事件与斑块的破裂和血栓形成密切相关，大量的流行病学和实验证明炎症在粥样硬化和ACS中起了关键作用。ACS患者整个冠状动脉系统都存在明显的炎症反应，而不仅局限于梗死相关血管〔1〕。动脉粥样硬化是一种与炎症相关性疾病〔2〕。大量研究证实〔3〕，炎症在动脉粥样硬化的发生过程中起了重要作用，它促进粥样斑块形成、破裂，在心血管事件中扮演着重要的角色。ACS是炎症触发的斑块破裂，炎症反应是ACS发生过程中的一个重要环节〔4〕。血细胞是存在于血液中的细胞，主要含下列三个部分：红细胞：主要的功能是运送氧。白细胞(WBC)：主要扮演了免疫的角色。当病菌侵入人体时，WBC能穿过毛细血管壁，集中到病菌入侵部位，将病菌包围，吞噬。血小板：止血过程中起着重要作用。血细胞在急性冠脉综合征发生、发展过程中均有重要意义。现就各种血细胞与ACS关系研究现状综述如下。

1WBC

WBC，是血液中的免疫细胞。它广泛存在于血液、淋巴及淋巴外的组织中，有很强的迁移能力，是机体的一种必不可少的防御系统。血液中的WBC分为五种：淋巴细胞，嗜碱性粒细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞。当机体存在炎症或者出现一些其他疾病时，WBC计数及各种WBC所占的百分比均会相应变化，因此，WBC计数及WBC分类计数在许多疾病的诊断及鉴别诊断中起着重要作用，尤其与炎症性疾病有着密切的关系。ACS是一种与炎症反映密切相关的疾病，在它的发生、发展过程中，炎症反应是一重要环节，炎症可促使冠状动脉粥样斑块破裂，促进血小板聚集及血栓形成，在ACS的整个进程中发挥着重要的作用。而WBC是能够反映机体炎症状态的一种重要的生物学标志物，是最常用的一种炎性标记物。炎症反应及其他的一些非炎症性过程，如血管内皮损伤等，均可激活WBC，使血液中的WBC计数升高。WBC是通过浸润、聚集、表达黏附分子、产生细胞因子和诱导急性时相反应蛋白等方式，与活化的血管内皮细胞、平滑肌细胞相互作用，直接影响小血管紧张度的调节、血管的收缩及激素类产物的修饰，在冠心病的发生、发展过程起着重要促进作用〔5〕。

Barron等〔6〕研究通过比较冠心病患者及健康对照组的WBC计数及中性粒细胞计数，发现冠心病患者的WBC计数及中性粒细胞计数明显高于健康对照组，并且WBC及中性粒细胞计数升高程度与冠心病患者的不良事件发生率密切相关。相关研究〔6～8〕发现冠心病患者病变急性期和病变严重时，WBC计数的升高更加明显。大样本ACS病例资料分析表明WBC计数是灾难性心血管事件的一个明确的预测因子〔9～13〕。同时也有研究表明WBC与冠心病发生、发展有关的机制可能是中性粒细胞和单核细胞黏附到冠脉内皮细胞，同时激活并释放活性物质，产生氧自由基，血管内皮损伤，继之形成血栓，血管痉挛，心肌损伤〔14，15〕。以上均显示WBC计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例的增高能反映冠状动脉炎症反应和组织损伤的程度，对于冠脉病变严重程度及预后的判断有一定的意义。

同时，研究发现〔16〕，AMI患者WBC升高的同时，淋巴细胞显著降低，此与AMI患者处于应激状态，血液儿茶酚胺与糖皮质激素等水平增高有关。Kyne等〔17〕报道，AMI患者中性粒细胞升高和淋巴细胞降低，对于早期心衰的出现有预测意义。对于淋巴细胞降低与冠心病的相关机制，研究〔18〕发现可能是外周免疫耐受失去平衡，从而使淋巴细胞参与了动脉粥样硬化的发生发展，外周血T淋巴细胞及其亚群的绝对计数减少。淋巴细胞与冠心病的发生、发展有关，淋巴细胞比例降低的程度有助于评估冠脉急性病变程度及冠脉狭窄支数。

近来，中性粒细胞计数/淋巴细胞计数与冠心病的关系也日益引起了学者的重视。研究发现中性粒细胞计数/淋巴细胞计数对于冠心病患者及冠状动脉搭桥术后患者死亡率增加有一定的预测价值〔19，20〕。中性粒细胞/淋巴细胞计数比例在估测冠心病的严重程度及冠脉病变狭窄支数方面有一定的参考意义。单核细胞与ACS有关，嗜酸性粒细胞在对照组、UA组、AMI组呈升高趋势，但无统计学意义〔19，20〕。总之，外周血 WBC的变化对于冠心病的发生、发展、预后有一定的指导意义。

2 红细胞

ACS临床症状各异，但其病理生理改变却相似，均与不稳定斑块的破裂和血栓形成密切相关，红细胞是血栓的重要组成部分，参与了ACS的发生与发展，在ACS中有着重要的地位。

近年来，对于红细胞分布宽度(RDW)的研究日益引起学者的重视。RDW是反映红细胞大小离散程度的一种参数，是血细胞分析仪根据所测近万个红细胞体积计算出来变异系数(CV%)，是诊断和鉴别诊断贫血的常用指标之一。既往它仅用于贫血的分类诊断及鉴别诊断。近来研究表明RDW是一种新型的心血管疾病危险标记物，可独立预测心衰、冠心病、脑卒中、肺动脉高压及一般人群的死亡和心血管事件发生，与早先大量研究发现的传统标记物超敏C反应蛋白(hs-CRP)、ProBNP和肌钙蛋白(cTnI)〔21～24〕相比有经济、方便等优点。Felker等〔25〕在分析了CHARM研究的相关实验室数据后发现RDW与慢性心力衰竭患者的死亡率及再入院风险独立正相关;Jackson等〔26〕对707例急性心衰患者中位随访421 d，其中212例死亡。单变量分析显示，血红蛋白及淋巴细胞水平降低、RDW水平增高、B型脑钠肽(BNP)水平增高预示着急性心衰患者预后不良。多变量分析显示，RDW、log〔BNP〕及WBC计数与急性心衰患者死亡率独立相关。RDW可用于心衰患者的预后评估。目前，对于RDW与冠心病的关系也引起了重视。另一组研究CARE相关数据的结果发现RDW也与冠心病患者的心血管事件的发生率有关〔27〕。Cavusoglu等〔28〕对389例因各种适应证(包括ACS)行冠脉造影的非选择性人群随访2年发现，在校正其他基线变量(包括血红蛋白和心衰)以后，RDW是全因死亡强独立预测因子。ACS组RDW显著高于对照组，且AMI组显著高于UA组，RDW和ACS的严重程度相关，可以作为是ACS诊断及临床危险分层的参考指标;ACS患者中RDW与C反应蛋白的升高具有相关性，RDW可能是机体炎症水平的一个标记，可作为一种新的炎性标记物。

有学者认为RDW的增高可能反映了ACS的病理过程即血管的慢性炎症。其相关机制可能是：①ACS患者血液中炎性细胞因子水平明显升高并且活性增加，对红细胞的生成起抑制作用;炎症可直接影响红细胞的寿命，可加速巨噬细胞对红细胞的清除，缩短红细胞的寿命;炎症能够抑制促红细胞生成素(EPO)诱导的红细胞成熟，增高RDW。②Fukuta等〔29〕研究则认为，神经激素激活可能是RDW与不良临床事件相关的一个中间机制。血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素等缩血管神经激素可以刺激BNP分泌，促进EPO合成，刺激红细胞生成，因此，RDW与BNP相关可能与肾素血管紧张素和交感神经系统激活引起的红细胞生成增多有关。换言之，RDW增高能够一定程度反映神经内分泌激素激活，从而对于预测CAD患者死亡风险有一定的临床意义。③ACS患者处于应激状态，同时为炎症过程，血清中铁和转铁蛋白的浓度均下降，铁代谢影响，导致RDW升高。④ACS患者在应激状态下，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾小管间质细胞周围氧分压下降，导致EPO表达增多。以上均为RDW与心血管疾病相关的可能机制，确切机制目前尚未明确。ACS患者RDW升高可能是机体内的炎症状态、铁代谢障碍、氧化应激、EPO表达增多等多种因素综合作用的结果。

目前关于RDW与心血管不良预后相关的机制尚未明确，而且各项研究中对心血管事件有预测作用的RDW具体截断值报道也不一致，可能还需要设计严谨的、大规模的、前瞻性临床研究去进一步探索及明确。

3 血小板

AMI包括急性ST段抬高(STE)型心肌梗死、急性非STE型心肌梗死。探讨ACS的病理生理机制：STE-ACS患者的血栓富含纤维蛋白和红细胞，红色血栓为主，血管通常完全闭塞;NSTE-ACS患者的血栓富含血小板，白色血栓为主，血管通常未闭塞;而稳定型心绞痛患者血管内一般无血栓形成，以血管狭窄为主。

易损斑块的破裂、血小板聚集和继发血栓形成是造成ACS的主要发病机制。分析ACS的病理生理机制，主要是血小板激活和凝血酶活化引起急性血栓形成。随着不稳定粥样斑块破裂，暴露内皮下黏附分子，继之血小板趋附、激活，并通过血小板表面的糖蛋白Hb/ma(GPⅡb/ma)受体与纤维蛋白原结合，相互联结形成血小板聚集物，导致血栓形成，血小板是血栓的重要组成部分。另外，大量报道亦表明ACS病人外周血中血小板活性增加、功能增强〔30，31〕;因此，ACS患者不稳定斑块破裂急性血栓形成过程中，血小板激活发挥着至关重要的作用。近来，有证据显示，血小板在ACS过程中所起的作用，除了参与冠脉内急性血栓形成之外，还可能与炎症反应相关。激活的血小板可以与WBC直接黏附，同时其释放的产物对ACS活性有一定影响。血小板的活化状态和聚集度对于冠心病特别是ACS、冠脉介入治疗及支架内血栓形成等有非常重要的意义。

血小板的形态与功能在冠心病的发生发展过程中起着重要的作用。目前研究认为，在冠心病的发生及严重程度方面，体积大的血小板较体积小的血小板发挥更大的作用，具有更强的止血功能〔32～39〕;同时研究显示，随着血小板体积升高，AMI患者的溶栓效果较差〔37～40〕，且短期并发症及恶性事件的发生率明显升高〔38〕。血小板体积分布宽度(PDW)是血液分析机中全血计数的一个参数，它主要反映了循环中血小板体积的分布情况与离散程度;平均血小板体积(MPV)则反映了体内血小板体积大小的总体情况以及骨髓中血小板生成情况;大血小板比率(P-LCR)反映了循环系统里大体积血小板的周转情况。目前一些研究显示，冠心病组与正常人群血小板计数相比较，无统计学差异;冠心病组与正常人群PDW、MPV及P-LCR相比升高，且有显著的统计学意义。排除其他因素影响，发现PDW与冠心病发生及严重程度独立相关。因此，PDW、MPV及PLCR是评估机体中血小板变化情况的较好指标，是对于冠心病的诊断及临床危险分层有重要临床意义的参考因子。其相关机制仍不明确，可能如下：一方面，血小板形态和功能变化在冠心病的发生、发展过程中发挥着重要的作用。不稳定斑块破裂、血小板吸附、聚集、激活是ACS的一个关键步骤，激活后的血小板继之释放一些细胞颗粒和凝血因子如凝血酶等，共同刺激平滑肌细胞和单核细胞的增生和迁移〔41〕。同时，血小板激活后，花生四烯酸的合成随之增加，导致前列腺素、血栓烷素、5羟色胺和白细胞三烯等活性因子的增加，这些活性因子有着很强的血管收缩作用和血小板聚集作用，可以加重冠脉收缩，加剧血管内皮损坏、血栓形成，同时使血管内膜的炎症反应加强。此外，黏附在血管壁并激活后的血小板，能够使更多的血小板趋附、聚集，使血管内的血栓进一步扩大，血管损伤进一步加重。所以血小板的形态、结构、功能及代谢的变化与动脉粥样硬化的发生发展及血栓的形成密切相关;另一方面，冠状动脉粥样硬化的发生发展过程中，随着血小板的激活、破坏增加、生存期缩短，血小板不断的消耗，外周血循环中血小板减少，促使骨髓巨核细胞代偿性增多，新生血小板的数量明显增多，新生的血小板体积相对较大，同时含有更多的致密颗粒，能释放更多凝血物质〔42〕。血小板的激活、消耗、破坏，同时骨髓代偿性增生新生血小板增多，导致血小板体积大小不一，分布不均的情况，PDW、MPV和PLCR相对升高，这三个指标对于评价冠心病的发生及严重程度有一定的参考意义。

综上所述，既往的传统标记物，如CTnI、hs-CRP、BNP作为ACS较好的预后预报指标，检查费用较高，有一定的时效性。血细胞的检测客观、有效、便宜、简便。如能通过大规模临床研究证实其与冠心病是否存在相关性，明确它的预测价值，可以相应地为动脉粥样硬化的干预治疗提供了潜在的目标。

1 Toutouzas K，Drakopoulu M，Mitropoulos J，et al.Elevated plaque lemperature in non-culprit de novo atheronlatous lesions of patients with acute coronary syndromes〔J〕.J Am Coll Cardiol，2006;47(2)：301-6.

2 Russell Ross.Atherosclerosis-an inflammatory disease〔J〕.NEJM，1999;340(2)：115-26.

3 Ross R.Atherosclerosis，an inflammatory disease〔J〕.N Engl J Med，1999;340：115-26.

4 徐成斌.论急性冠脉综合征他汀类药物早期应用的益处〔J〕.中华心血管病杂志，2001;29(3)：129.

5 Madjid M，Awan I，Willerson JT，et al.Leukocyte count and coronary heart disease：implications for risk assessment〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004;44(10)：1945-56.

6 Barron HV，Harr SD，Radord MJ，et al.The association between white b1ood ce11 count and acute myocardial infarction mortality in patients＞or=65 years age：findings from the cooperative cardiovascular project〔J〕.J Am Coll Cardiol，2001;38(6)：1654-61.

7 Kocaman SA，Tacoy G，Sahinarslan A，et al.Relationship between total and differential leukocyte counts and isolated coronary artery ectasia〔J〕.Coron Artery Dis，2008;19(5)：307-10.

8 Brown DW，Giles WH，Croft JB.White blood cell count：an independent Predictor of coronary heart disease mortality among a national cohort〔J〕.J Clin Epidemiol，2001;54(3)：316-22.

9 Nunez J，Facila L，Llacer A，et al.Prognostic value of blood cell count in acute myocardial infarction：long-term mortality〔J〕.Rev Esp Cardiol，2005;58(6)：631-9.

10 Keskin O，Ulusoy RE，Kalemoglu M，et al.White blood cell count and C-reactive protein predict short-term prognosis in acute myocardial infarction〔J〕.J Int Med Res，2004;32(6)：646-54.

11 Uesugi T，lwasaki K，Murakami M，et al.Circulating white blood cell count corre1ates with left ventricular indices independently of the extent of risk area for myocardial infarction after successful reperfusion〔J〕.Acta Cardiol，2004;59(5)：533-9.

12 Barron HV，Cannon CP，Murphy SA，et al.Association between white blood cell count epicardial blood flow，myocardial perfusion and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction：a thrombolysis in myocardial infarction 10 substudy〔J〕.Circulation，2000;102(19)：2329-34.

13 Grzybowski M，Welch RD，Parsons L，et al.The association between white blood cell count and acute myocardial infarction in-hospital aortality：findings from the national registry of myocardial infarction〔J〕.Acad Emerg Med，2004;11(10)：1049-60.

14 Ricevuti G，Mazzone A，Pasotti D，et al.Role of granulocytes in endothelial injury in coronary heart disease in humans〔J〕.Atherosclerosis，1991;91：1.

15 Mehat J，Dinerman J，Mehat P，et al.Neutrophil function in ischemic heart disease〔J〕.Circulation，1989;79：549.

16 林坚鹏，曾元杰，姚志戴.AMI患者hs-CRP水平及外周血淋巴细胞计数与心功能的相关性〔J〕.海南医学，2009;20(10)：13-5.

17 Kyne L，Hausdorff JM，Knight E，et al.Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction〔see comments〕〔J〕.Am Head J，2000;9(1)：94-100.

18 赵一俏，傅 强，李志梁，等.冠心病患者外周血CD4'CD28-T细胞和CD4区CD25 T细胞亚群变化〔J〕.南方医科大学学报，2007;27(4)：474-6.

19 Papa A，Emdin M，Passino C，et al.Predictive value of elevated neutrophil-lymphocyte ratio on cardiac mortality in patients with stable coronary artery disease〔J〕.Clin Chim Acta，2008;395(1-2)：27-31.

20 Gibson PH，Croal BL，Cuthbertson BH，et al.Preoperative neutrophil lymphocyte ratio and outcome from coronary artery bypass grafting〔J〕.Am Heart J，2007;154(5)：995-1002.

21 刘宏轩，王瑞英，黄淑田，等.高敏C反应蛋白和肌钙蛋白I在心力衰竭患者血清中的变化〔J〕.中国心血管病研究，2008;6(5)：328-30.

22 李建勇，胡大一.CRP与心血管疾病〔J〕.中国心血管病研究，2005;3(5)：388-91.

23 刘奇峰，王笑宇，江 珊，等.N终端脑钠肽在心血管疾病中的作用〔J〕. 中国心血管病研究，2006;4(6)：467-9.

24 宋 军，任绪功，王 平，等.急性冠状动脉综合征患者血清BNP水平与hs-CRP、cTnI水平的相关性研究〔J〕.国际内科学杂志，2008;35(5)：255-7.

25 Felker GM，Allen LA，Pocock SJ，et al.Red cell distribution width as a novel prognostic marker in heart failure：data from the CHARM program and the duke databank〔J〕.J Am Coll Cardiol，2007;50：40-7.

26 Jackson CE，Dalzell JR，Bezlyak V，et al.Red cell distribution width has incremental prognostic value to B-type natriuretic peptide in acute heart failure〔J〕.Eur J Heart Fail，2009;11：1152-4.

27 Tonelli M，Sacks F，Amold M，et al.Relation between red blood cell distribution width and cardiovascular event rate in people with coronary disease〔J〕.Circulation，2008;117：163-8.

28 Cavusoglu E，Chopra V，Gupta A，et al.Relation between red blood cell distribution width(RDW)and all-cause mortality at two years in an unselected population referred for coronary angiography〔J〕.Int J Cardiol，2009;1：1-6.

29 Fukuta H，Ohte N，Mukai S，et al.Elevated plasma levels of B-type natriuretic peptide but not C-reactive protein are associated with higher red cell distribution width in patients with coronary artery disease〔J〕.Int Heart J，2009;50：301-12.

30 Ault KA，Cannon CP，Mitchell J，et al.Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome：resultsfrom the TIMI-12 trial.Thrombolysis in myocardial infarction〔J〕.J Am Coll Cardiol，1999;33(3)：634-9.

31 Yang J，Furie BC，Furie B.The biology of P-selectin glycoprotein ligand-1：its role as a selectin counterreceptor in leukocyte-endothelial and leukocyte-platelet interaction〔J〕.Thromb Haemost，1999;81(1)：1-7.

32 Glud T，Schmidt EB，Kristensen SD，et al.Platelet number and volume during myocardial infarction in relation to infarct size〔J〕.Acta Med Scand，1986;220：401-5.

33 Martin JF，Bath PMW.Influence of platelet size on outcome after myocardial infarction〔J〕.Lancet，1991;338：1409-11.

34 Pizzulli L，Yang A，Martin JF，et al.Changes in platelet size and count in unstable angina compared to stable angina or non-cardiac chest pain〔J〕.Eur Heart J，1998;19：80-4.

35 Chu SG，Becker RC，Berger PB，et al.Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk：a systemic review and meta-analysis〔J〕.J Throm Haem，2010;8：148-56.

36 Yang A，Pizzulli L，Luderitz B.Mean platelet volume as marker of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty in patients with stable and unstable angina Pectoris〔J〕.Thromb Res，2006;117：371-7.

37 Huczek Z，Kochman J，Filipiak KJ，et al.Mean platelet volume on admission predicts impaired reperfusion and long-term mortality in acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;46：284-90.

38 Rodrigo EL，Jorge SF，Raquel MR，et al.Mean platelet volume predicts patency of the infarc-related artery before mechanical reperfusion and short-term mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Thrombosis Res，2009;124：536-40.

39 David P，Tatiana B，Morris M.Mean platelet volume on admission correlates with impaired response to thrombolysis in patients with ST-elevation myocardial infarction〔J〕.Platelets，2010;21：117-21.

40 Chu SG，Becker RC，Berger PB，et al.Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk：a systemic review and meta-analysis〔J〕.J Throm Haem，2010;8：148-56.

41 Bombeli T，Schwartz BR，Harlan JM.Adhesion of activated platelets to endothelial cells：evidence for a GP ⅡbⅢa-dependent bridging mechanism and novel roles for endothelial intercellular adhesion molecule 1(ICAM-1)，a，integrin，and GPⅠbalpha〔J〕.J Exp Med，1998;187：329-39.

42 Martin JF，Bath PMW，Burr ML，et al.Influence of platelet size on outcome after myocardial infarction〔J〕.Lancet，1991;338：1409-11.