花色苷在抗动脉粥样硬化中的研究进展

王叶宝 杜 健 张 婧 冷吉燕 (吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021)

由动脉粥样硬化(AS)导致的心血管疾病发病率及患病率逐年升高，已成为全球范围内人类主要死因。流行病学提示，黄酮类化合物在促进健康和防治心血管疾病方面具有良好的疗效。花色苷(Anthocyanins)属于黄酮类物质，现已在植物性食物中发现了200种以上的花色苷，近年研究显示花色苷可以对AS的发生发展起到一定的抑制作用〔1〕，本文作一简要综述。

1 花色苷的结构

1.1 花色苷是花色素与糖以糖苷键结合而成的黄酮多酚类化合物。结构性质稳定，花色素的基本结构为3，5，7-三羟基-2-苯基苯并吡喃，由于苯环中取代基、羟基和甲氧基位置和数量不同，衍生出不同的配糖体化合物。在花色素A环上的羟基以糖苷键与糖结合便形成花色苷。由于糖结合的方式(结合糖的种类、位置和数量)的不同花色苷的种类也不相同〔2〕。花色苷颜色随pH值改变而改变，在酸性条件下呈红色，在中性、近中性条件下呈无色，在碱性条件下呈蓝色，原因是由于在不同pH值条件下其分子构型不同〔3〕。大部分花色苷与有机酸通过糖以酯酰的结合形式存在。

2 花色苷的吸收和代谢

人们长时间认为由于糖基的阻碍，只有花色苷的苷元才被肠道细胞吸收而进入血浆和组织。但是，现在这种理念已被许多研究结果否定。体内实验表明:矢车菊素3-O-β-D-葡萄糖苷(cyanidin 3-O-beta-D-glucoside，C3G)和其他花色苷能被体内吸收。Youdim等〔4〕报道，给小鼠喂养主要含花色素-乳糖苷、C3G、花色素-阿拉伯糖苷的黑莓皮的提取物，在血浆中可以检测到一定水平的花色苷。其他研究结果也表明:花色素-糖苷类以完整的糖苷形式从消化道进入血浆〔5〕。Ciappellano等〔6〕通过体外模型证实了C3G能以其完整的形式通过肠壁。Wolffram等〔7〕研究表明:在黏膜上皮细胞中，槲皮素糖苷能与依赖于葡萄糖受体的盐相互作用。C3G与槲皮素-3-葡萄糖苷存在相似的结构，因此可以认为花色苷以完整的糖苷在体内存在，意味着糖转移受体参与了花色苷的吸收过程。

3 生物活性

3.1 抗氧化、清除自由基 由氧化应激引起的自由基链式反应和内皮细胞损伤为AS发生的重要病理过程，抗氧化和清除自由基是治疗AS的主要策略。研究表明，氧化型LDL(ox-LDL)是引起内皮细胞损伤、内皮下脂质沉积和早期动脉粥样斑块形成的重要因素。花色苷分子结构上存在多个酚羟基，能够通过自身氧化释放电子，直接清除各种自由基，抑制LDL氧化，花色苷能够抑制LDL氧化有效迟缓AS病理进程。体外实验研究表明，花色苷能显著抑制Cu2+介导的LDL氧化，清除自由基〔8〕。黑米皮中含量丰富的矢车菊素-3-葡萄糖和芍药色素-3-葡萄糖也能显著清除自由基，抑制活性氧簇诱导的超螺旋DNA链断裂和对LDL的氧化修饰〔9〕。动物实验研究也发现，黑米或红米花色苷能显著延迟家兔或apoE敲除小鼠动脉粥样斑块形成过程，主要与升高血浆高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A1(apoA1)浓度，以及增强肝总抗氧化和红细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，增强抗氧化能力有关〔10～12〕。李颖畅等〔13〕用蓝莓花色苷对实验性高脂血症大鼠的抗氧化能力的影响进行了研究，结果表明:摄入蓝莓花色苷后高脂血症大鼠清和肝脏总抗氧化能力、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性明显增强，丙二醛(MDA)的生成量显著减少。

3.2 调整血脂 花色苷有良好的改善血脂代谢的作用。李颖畅等〔13〕连续给予不同浓度的蓝莓花色苷给血脂异常大鼠灌胃后发现，蓝莓花色苷具有明显降低高脂大鼠血清中甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用，并存在一定的量效依赖性。牟海英等〔14〕给予高脂血症人群口服黑皮花色苷12 w后发现高脂血症人群血清中TC、TG、LDL降低(P＜0.05)，HDL较干预前升高(P＜0.05)，花色苷可改善高脂血症人群的血脂代谢。

3.3 抗炎 慢性炎症在AS的发生、发展中起着重要作用。流行病学研究证明，多种炎症介质广泛参与AS发生发展。血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)的浓度增加与将来发生冠状动脉事件的危险度呈正相关。hs-CRP的有关研究还显示了其对急性冠状动脉综合征和稳定型心绞痛的病人将来发生心血管事件起着预报的作用〔15〕。研究证明，细胞膜上的活化CD40受体通过肿瘤坏死因子受体相关因子-2(TRAF-2)活化核转录因子kappa B(NF-κB)，CD40-TRAF-2-NF-κB 是 AS 炎症反应中主要的信号通路，在转录水平调控产生多种炎症因子。在该过程中，TRAF-2被活化CD40受体招募而转位到细胞膜脂筏而活化是关键环节，花色苷通过改变细胞膜胆固醇的含量和分布影响TRAF-2向细胞膜脂筏的转位，进而影响NF-κB的活化及炎症因子的转录和产生〔16〕。

3.4 消退AS斑块 AS斑块的进行性增大将导致血管壁增厚、血管腔变窄，心脏血供减少，更为严重的是脆性斑块的破裂能够直接引起急性冠状动脉综合征，这是突发心血管疾病的常见病因。余小平等〔17〕对载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠喂食米皮花色苷提取物20 w后发现动脉不稳定斑块出现频率明显减少，斑块相对面积分别降低15.77%(P＜0.05)。Ling等〔11〕对新西兰兔高胆固醇膳食补充黑米皮研究发现，黑米皮中的花色苷能够显著降低血清中MDA的水平，减少AS斑块的面积。

3.5 降低血压 血压升高与AS密切相关，60%～70%的冠状AS患者具有高血压，高血压患者患AS较血压正常者高3～4倍。研究表明，黄酮类化合物具有明显的降压作用。银杏黄酮对自发性高血压大鼠及肾性高血压大鼠均有明显的降压作用，对妊娠高血压也有一定的疗效〔18〕。银杏黄酮联合他汀类降脂药科明显降压、快速降脂〔19〕。银杏黄酮对高血压患者不仅降压作用稳定，而且还能显著提高患者生活质量〔20〕。

3.6 改善胰岛素抵抗(IR)IR是糖尿病、肥胖症、高血压和AS等疾病发生发展的病理基础，改善IR和胰岛素敏感性，对AS的预防和治疗有重要意义。研究证明，黄酮类物质可明显改善IR。银杏黄酮可显著降低IR大鼠的葡萄糖输注率(GIR)，随着时间延长，作用越明显，显著改善IR状态〔21〕。尚禹东等〔22〕采用离体器官和体外酶学相结合的实验方法，在体外α-糖苷酶抑制活性筛选的基础上，对Wistar大鼠的离体小肠及小肠中α-糖苷酶活性进行测定，进一步验证黄酮类化合物在不同环境(在体、离体)下对α-糖苷酶的抑制作用及其作用机制，初步观察了黄酮类化合物对体外α-糖苷酶的抑制作用，其作用为反竞争性抑制。银杏叶银杏黄酮能显著升高2型糖尿病患者血清脂联素水平，减轻 IR〔23〕。孙梦雯〔24〕等对68例老年糖耐量减退患者应用黄酮类化合物28 d后，发现患者TG与极低密度脂蛋白(VLDL)及0，60，120 min各时点的血糖及胰岛素水平显著降低，从而改善IR。Kudolo〔25〕研究发现，银杏叶提取物能增加空腹血胰岛素含量，提高血清胰岛素C肽水平。唐嘉航等〔26〕发现，银杏黄酮能有效地调节IR大鼠的血糖和血脂水平，增加胰岛素敏感性。

3.7 抗血小板聚集 血小板活化因子(PAF)作为血小板聚集诱导剂，可参与许多病理生理过程，如过敏、炎症等，尤其是血管AS的发生发展。银杏黄酮可以抗血小板活化因子(PAF)有一定的抗血栓形成的作用。冠心病患者粥样硬化冠状动脉血流内的PAF水平明显高于正常人，PAF作为一血管活性介质可黏附于血管内皮表面而促使炎性细胞聚集影响组织血供，造成组织缺氧，缺氧可造成血管内皮细胞慢性损伤而释放更多的PAF。龚敏等〔27〕对冠心病患者给予银杏黄酮治疗一个疗程后发现患者PAF水平明显下降。梁翌等〔28〕研究表明，银杏黄酮对由二磷酸腺苷(ADP)及PAF诱导的体内、体外兔血小板聚集有明显的抑制作用。在随机双盲对照的试验中，健康志愿者每天服用120 mg银杏黄酮，3个月后发现其可以抑制花生四烯酸介导的血小板聚集及血栓烷B2的合成〔29〕。

3.8 保护内皮细胞 作为血液和组织之间防线的血管内皮细胞广泛参与调节血管紧张度、免疫反应、脂质代谢及内皮下基质合成等生理活动，其损伤和功能障碍是AS发生发展的重要环节。氧化低密度脂蛋白是造成血管内皮损伤促进AS发生发展的关键因素之一。ox-LDL可直接损伤血管内皮促进内皮细胞凋亡，也可增加内皮细胞合成和分泌多种细胞因子和黏附分子，从而破坏血管内皮的屏障功能〔30〕。黄酮花色苷类物质具有很强的抗氧化活性可以保护内皮细胞减轻甚至消除一些自由基ox-LDL等对其造成的损伤，从而具有显著的抗AS作用〔31〕。银杏黄酮能抑制NFkB激活，减少TNF-α、IL-6生成，降低可溶性血栓调节蛋白(sTM)水平，从而可以减弱单核/巨噬细胞和平滑肌细胞的过度反应，保护内皮细胞〔32〕。最近研究表明，银杏黄酮化合物可通过上调磷酸化Akt表达抵抗对血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)引起的细胞损伤，保护血管内皮〔33〕。

4 展望

随着人们对膳食因子的重视及抗氧化剂对心血管系统疾病防治作用研究的不断深入，加上分子生物学实验技术的发展，花色苷对心血管系统的保护作用不断从各个方面得以证实。但是花色苷在体内中的代谢途径及生理作用机制都还不是十分清楚，因而对花色苷进行更加系统全面的研究对其在心血管疾病中的应用有着重要的意义。

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