精氨酸加压素、和肽素与心力衰竭关系的研究进展

王全珍 陈焕芹 (山东大学齐鲁医院干部保健科，山东 济南 250012)

心力衰竭是由于各种原因的初始心肌损伤导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统兴奋性增高，各种神经内分泌介质又促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，形成恶性循环。精氨酸加压素(AVP)就是这些神经内分泌介质中的一种，是心衰过程中引起钠水潴留的关键物质。AVP的血浆半衰期非常短，仅为10～30 min，其血浆测定较为困难。近年来，人们发现AVP原包括AVP、和肽素(copeptin)和NeurophysinⅡ三部分活性片段，其中copeptin在体内较稳定，便于测定。在正常人群和多种心血管疾病患者的血液中，copeptin与AVP呈显著正相关，copeptin有望成为这些疾病的临床预警标志分子，本文就AVP、copeptin与心力衰竭的关系作一综述。

1 AVP的生理功能及其与慢性心力衰竭(CHF)的关系

1.1 AVP的生理功能 1895年Oliver和Seheafer首次发现垂体提取物能使血压升高。1898年，Howen证明这种物质来自垂体后叶并称之为血管加压素(VP)。之后又有研究证实该物质的主要生理作用是抗利尿，故又被称为抗利尿激素(ADH)。在人和某些哺乳类动物中，ADH第8位氨基酸为精氨酸，故称为AVP。AVP前体主要是由下丘脑的视上核和室旁核的神经元细胞体合成，被包装在分泌颗粒中，沿下丘脑-垂体束的轴突被运输到垂体后叶并储存于此。AVP分泌的基本刺激是血浆渗透压升高和血容量的减少。当动脉血压在正常范围(平均压为100 mmHg)时，渗透压感受器的敏感性更高，只有当动脉血压或血容量降低5% ～10%时，血管升压素的释放明显增加。AVP是一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径参与机体体液平衡等多种功能的调节。人血浆中AVP的生理范围是0.3～80 ng/ml，半衰期为 5 ～20 min。它通过 V1aR，V1bR(或V3R)，V2R。V1aR分布在血管平滑肌和心肌细胞中，被激活后引起血管收缩、后负荷增高和心肌肥厚。V1bR位于垂体前叶，与促肾上腺皮质激素的分泌有关;V2R位于远端小管后段和集合管上皮细胞，通过对细胞内水通道蛋白(AQP，属AVP敏感型水通道)的调节作用，促进水重吸收〔1〕。

1.2 AVP与CHF的关系 心力衰竭时不仅RAAS和交感神经系统的激活，而且AVP系统同样被激活，参与了心力衰竭的发生和发展。

1.2.1 增加心脏前负荷 AVP通过持续对血浆渗透压的变化应答而在血容量稳定性中起重要作用。血浆渗透压改变近1%时即可通过下丘脑渗透压感受器导致外周循环的加压素增加。之后AVP结合到位于肾集合管主细胞上的V2受体，通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸腺苷增加，动员皮质集合管上皮细胞内水通道-2到细胞表面，使皮质集合管上皮细胞对水通透性增加，引起水潴留，从而增加心脏前负荷。此外，在基因水平上，V 2受体激活可刺激编码水通道-2的基因表达〔2〕。

1.2.2 增加心脏后负荷 除了随着血浆渗透压变化通过V2受体对肾脏产生效应，加压素也通过作用于血管平滑肌的V1a受体来维持和调节血管张力。V1a受体位于血管平滑肌和心肌细胞，属于G蛋白耦联受体，通过三磷酸肌醇(IP3)途径增加细胞内钙水平。细胞内钙离子水平增加引起血管收缩和正性变力作用。而在心衰的发生发展过程中，血流动力学改变刺激心肺和窦弓压力感受器，AVP释放增加，通过V1a受体增加外周血管阻力，增加心室射血阻力(增加后负荷)，加速了心功能的恶化。临床研究显示，对CHF患者静脉输注AVP，会导致其血流动力学恶化、心脏输出量降低、体循环阻力增加〔3〕。

1.2.3 参与心脏重塑 越来越多证据证明加压素不仅可以通过影响血流动力学而间接使心脏增生肥厚，也可以通过增加蛋白质合成和细胞生长促进乳鼠心肌细胞肥大。在完整的动物模型中已经证明，心肌中V1a介导的蛋白合成增加。此外，在自发高血压大鼠的模型中V1a受体的活化与左室肥大和胶原沉积明显相关〔4〕。上述生物效应主要通过V1a受体-G蛋白-PLC-IP3/DAG途径引发，在功能上IP3增加了胞质钙离子;DAG活化了蛋白激酶C(PKC)。大量的研究指出PKC作为肥大增生过程中一种细胞内介质进一步激活早期反应或是即刻早期基因。另外，已经证明加压素在培养的乳鼠心肌细胞中增加c-fosmRNA表达，这为加压素参与心肌细胞肥大增加了直接的证据〔5〕。

1.2.4 参与低钠血症的形成 大量循证医学证据表明低钠血症是CHF患者病死率及再次住院率的独立预测因子。与正常人AVP的分泌依赖血浆渗透压不同，CHF患者的AVP分泌是非渗透压依赖性的，甚至血浆渗透压在正常值以下时AVP的分泌亦明显增多。绝大多数CHF患者循环血中AVP水平升高，尤其是失代偿性心衰和并发低钠血症的患者，血浆AVP浓度显著增加〔6〕。失代偿性心衰时，心脏搏出量下降和血管舒张致动脉充盈不足启动了非渗透性刺激所导致的AVP释放，此时非渗透性刺激超过渗透压性刺激，处于主导地位，AVP增加促使肾脏对水的重吸收，诱发或加剧了低钠血症，使心衰预后恶化〔7〕。此外，分泌增加的AVP激活V1aR使血管收缩，心脏后负荷增加，导致左室功能下降和心肌耗氧量增加，这可能又进一步降低了CHF时AVP释放的阈值(渗透控制器重调)，使AVP所导致的循环紊乱和低钠血症等不利作用进一步恶化〔8〕。

1.2.5 与其他激素的相互作用加重心衰 心衰时交感神经系统和RAAS活化，并可激活加压素系统。有观察发现，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素-1都可以刺激加压素释放〔9〕。另外，即便是低生理浓度的加压素也能明显增强AngⅡ和去甲肾上腺素的学流动力学效应和肾脏效应，当交感神经系统(SNS)和RAAS抑制后，加压素有关的血流动力学和心肌重塑效应似乎增大了。这提示了当前使用β-受体阻滞剂和ACEI类药物治疗心衰的患者AVP浓度升高，从而产生潜在的危害。Clair等证明了在心衰猪V1a和Ang II受体活化，AVP在标记的心肌重塑过程中重要的附加效应。只有V1a和AT1受体双重阻滞，分别用SR49069(一种选择性V1a拮抗剂)和irbesartan(依贝沙坦)才能改善左心室和心肌细胞缩短，提示两种神经内分泌系统在左心室收缩功能不全患者心肌重塑过程中的重要、交互的作用〔10〕。

1.2.6 与胰岛素抵抗(IR)增加相关 IR作为代谢综合征的重要组成部分与心血管疾病密切相关。临床试验证明左室肥厚与糖耐量异常及IR增加有关〔11〕，而且心肌能量代谢受损严重影响心肌重塑〔12〕。最近Sofia Enhörning等的临床试验已证明〔13〕AVP(或和肽素)的增长预示着糖尿病的危险性增加，其独立于空腹血糖、胰岛素这些已知的临床危险因子。一些研究提示，在慢性社会心理压力下AVP水平不仅与CRP成正相关，与ACTH水平相关性更强，提示加压素在压力轴活化中更重要的作用及对CRP的允许作用。此外，加压素活化了肾上腺髓质的嗜铬细胞中的V1a受体，使肾上腺水平增加间接导致血糖升高。在灌注小鼠实验中，AVP通过活化肝细胞的V1a受体引起肝糖原分解，糖异生。AVP活化胰岛α-细胞上的V1b受体，增加胰高血糖素的分泌，促胰岛β-细胞胰岛素的素释放〔14〕。在糖尿病大鼠模型中，加压素的促胰高血糖素的分泌作用大于促胰岛素分泌作用〔15〕。无论是人还是鼠，注入加压素后血浆糖都会出现增高。以上不同的病理机制可能共同导致了IR的发生，在心衰发生、发展过程中起一定作用。

基于上述机制，对心衰患者进行加压素测定可以辅助心功能的评价。然而加压素分子体积较小无法使用高敏感度的夹心免疫测定法，而目前使用的放射免疫测定法较复杂，常需12～24 h才出结果;环中90%以上的AVP与血小板结合，放免法测定的AVP含量易受到血小板影响;释放到外周循环中的AVP很快被清除，体内半衰期仅10～20 min;血浆中的AVP不易保存，即便放置在-20℃环境也不稳定。因为这些原因，临床上AVP不做常规检测，和肽素的发现解决了加压素测量困难这一问题。

2 和肽素的结构、功能及其与CHF的关系

2.1 和肽素的结构及功能 和肽素是含有39个氨基酸的糖蛋白，核心片段富含亮氨酸，是精氨酸加压素原(pro-AVP)的C末端部分〔16〕，分子量约为5 000 D，与AVP等摩尔量释放。Pro-AVP由信号肽(即 pro-AVPI～20)、AVP(即 pro-AVP20～28)、Neuro-physinⅡ(且Ⅱ pro-AVP32～124)和 copeptin(即 lpro-AVP126～164)组成，是copeptin及AVP的共同前体。早期的研究表明和肽素可能起着催乳素释放因子的作用，近年来的研究则提示和肽素在AVP前体的结构形成过程中起着校正的作用，很可能是和肽素与钙连接蛋白/钙网织系统相互作用，使错误折叠的单体发生重新折叠，从而保证AVP生物学效应的稳定〔17〕。Morgenthaler等〔18〕对 359 名健康个体的和肽素水平进行检测，其中97.5%的个体都可以测得，平均值为4.2 pmol/L(范围在1～13.8 pmol/L，95%可信区间在4.0～4.4 pmol/L)。男性高于女性，与年龄无明显相关性，运动、禁食和水负荷影响和肽素的水平。

2.2 和肽素与CHF的关系

2.2.1 和肽素作为心力衰竭的独立预测因子 Wayne等〔19〕研究了40名NYHAⅢ-Ⅳ级的患者接受利尿剂治疗前中后期血液生物标志物copeptin、MR-proANP、新蝶呤、原降钙素的预测、治疗监测潜力。结果显示，经治疗后copeptin、MR-proANP、NT-proBNP的血浆浓度急剧减少。对比来说，copeptin及 MR-proANP在监测治疗后急性反应中更有潜力。在晚期心衰患者中，仅BNP及copeptin对危险度分层有意义，联合检测copeptin与BNP(或NT-proBNP)似乎并不能影响copeptin的独立预测价值。此外，Stoiser等〔20〕对268例心力衰竭患者进行了15.8个月的随访，随访期间测定了其血浆和肽素、BNP等的水平，结果发现copeptin对心力衰竭患者的再住院率和死亡率等预后的判断有很好的预测价值。Gegenhuber等〔21〕对137例急性不稳定型心力衰竭患者进行了1年的随访，以全因死亡率作为研究的终点，卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)和受试者工作特征曲线(ROC)生存分析的结果显示，copeptin在心力衰竭患者预后的判断方面与BNP有着相似的效果。Neuhold等〔22〕在对786例心力衰竭患者的1年随访后发现，copeptin是NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者病死率的最强预测因子。而对于NYHAⅣ级的心衰患者，血清钠水平对死亡率的预测作用较强，但copeptin也可以提供较大的附加预测价值。综上所述，CHF患者中和肽素水平增高较低水平和肽素患者有着不良的长期预后。

2.2.2 和肽素与心肌梗死后左室重构密切相关 Khan等〔23〕在一项前瞻性单中心研究(LAMP研究)中对980例急性心肌梗死(AMI)患者进行临床随访调查，平均随访342 d，主要终点为死亡和心力衰竭，次要终点为再梗死。在这些患者中，那些死亡或因心衰在住院的患者和肽素水平比起幸存者升高(平均值18.5 pmol/L vs 6.5 pmol/L)。LAMP试验表明AMI后AVP系统被激活，和肽素可以预测AMI的不良预后，尤其适用于评定同时伴有NT-proBNP升高者(≥900 pmol/L)。基于此，和肽素被美国国家临床生化学会列为最有潜质的心脏标记物之一。Kelly等〔24〕对274例AMI患者进行了平均为381 d的随访调查，研究结果表明，和肽素和心梗后左室障碍、心室容积、心室重构和后临床心力衰竭相关。和肽素的检测可以为这类患者提供预后信息，AVP系统可能成为心肌梗死后左室重塑的治疗靶点。

2.2.3 和肽素有助于心肌梗死的早期诊断 AMI是引起心力衰竭的常见原因之一，早期诊断心肌梗死和早期使闭塞的冠状动脉再通，心肌得到再灌注，可以使濒临坏死的心肌得以存活或使坏死范围缩小，对梗死后心肌重塑有利，延迟心力衰竭的发生。Tobias等〔25〕研究了2006年4月至2007年12月期间的487名于急诊就诊、存在近似AMI症状的患者。确诊为AMI的有81例患者(占总就诊者的17%)。与其他诊断的患者相比，AMI患者的和肽素水平明显升高。在初期阶段对肌钙蛋白T和肽素相结合进行检测比单独检测肌钙蛋白T对AMI诊断率更高。此外，Till Keller等〔26〕研究了2007年1月到2008年7月期间怀疑为急性冠脉综合征的1 386名患者，在入院时或住院后3～6 h之内，联合测量和肽素、肌钙蛋白T，肌红蛋白和CK-MB。结果提示联合测量和肽素和肌钙蛋白有助于胸痛早期的诊断，对心肌梗死有较高的阴性预测价值，也因此更有助于早期、明确地诊断心梗。

3 和肽素与其他心衰生物标志物的比较

3.1 与AVP比较 和肽素与AVP同源，相关性好，且和肽素检测具有以下优势〔27〕:①检测方法更简便:和肽素可以采用三明治夹心免疫测定法，该法敏感度高，最低检测范围是1.7 pmo/L，约3 h就能得到检测结果，而且省去使用蛋白酶抑制因子等检测前的一些步骤;②检测所需标本量少:和肽素检测只需要50 μl的血浆或血清，而AVP需要1 ml以上的血浆;③稳定性更高:室温下和肽素在血浆或血清中的稳定性便可达7 d以上，在4℃时则可维持14 d。

3.2 与BNP比较 研究证实，血浆BNP水平是评估心力衰竭患者预后及危险分层的重要标志物，也是心功能恶化的一个非常有效的检测指标。基于诸多研究的基础上目前BNP已经用于临床，对心衰患者心功能的评估与治疗效果评价起到了较好的辅助作用。Copeptin作为一个新出现的心力衰竭的标志物，Neuhold等认为copeptin对NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者病死率的预测优于BNP及NT-proBNP，是对这些患者唯一最有效的预测死亡率的因子。

心力衰竭是一个复杂的、连锁的动态发展过程，近年来随着对心力衰竭机制的深入探究，更多新的生物标志物被逐渐发现，人们正致力于开拓更有力的治疗心衰的途径。Copeptin作为体内AVP的替代物，在心衰成因、发生、发展中所起到的预测作用也逐渐被人们关注。将copeptin与肌钙蛋白、BNP联合应用可能将成为未来临床上对心力衰竭患者的常用预测手段，更多相关临床试验有待于进一步展开。

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