元胡止痛滴丸工业化成型工艺研究

张喜民，邓月婷，任一杰，吴秀琴，贾继禧

(甘肃陇神戎发药业股份有限公司，甘肃兰州730101)

元胡止痛滴丸具有理气活血止痛的功效。用于气滞血瘀的胃痛、胁痛、头痛及痛经等，是元胡止痛片的剂型改进。元胡止痛滴丸与元胡止痛片等相比具有溶散快、吸收快、显效快、服用方便等优点。

滴丸成型工艺研究报道较多，但仅限于实验室研究，而有关滴丸工业化成型工艺研究尚未见报道［1-3］。实验室工艺参数可为工业化生产提供一定的依据，但实际生产过程中，与实验室提供的数据相差较大，需要对其工艺参数进行工业化生产设备的验证［4］。为了实现规模化、产业化的生产，本研究应用大型产业化自动滴丸机组为生产设备，通过正交试验设计，优化各项参数，对元胡止痛滴丸的工业化成型工艺参数进行了较为全面、系统的研究，旨在优化工业化成型工艺参数，稳定成型工艺，减少物料损失，提高产品生产效率，保证产品质量。

1 设备与药品

元胡止痛滴丸浸膏(甘肃陇神戎发药业股份有限公司提供);聚乙二醇(北京海淀全友精细化工厂)。

滴丸设备:DWJ-2000D-27组合式大型产业化自动滴丸机组(烟台百药泰中药科技发展有限公司)。

2 实验方法与结果

2.1 基质的选择滴丸常用的水溶性基质PEG 4000与PEG 6000，因其熔点低，极易与药物熔融成固体分散体，故适于药物的溶解、熔融、滴制和成形［5-7］。通过实验，PEG 4000作基质时，滴丸硬度不够、圆整度差;而用PEG 6000作基质时，滴丸的成型情况较好，硬度适中，故选择PEG 6000作为基质。

2.2 基质与浸膏的配比选择PEG 6000作为基质，将PEG 6000于配料罐中加热至80～90℃熔化，将元胡止痛滴丸浸膏加热后倒入熔融的PEG 6000中，搅拌均匀进行试验(浸膏与基质的配比为1∶1.5，1∶1.8，1∶2.0，1∶2.2，1∶2.5)。结果:浸膏与基质配比为1∶1.5时滴丸非常软，拖尾比较严重;其配比为1∶1.8时得到扁球形的滴丸，软且微有拖尾;当配比为1∶2.0，1∶2.2，1∶2.5时得到硬而圆球形的滴丸，无拖尾及黏连现象。浸膏配比高，硬度不好，圆整度差，易黏连，不易成型。基质配比高，则硬度好，圆整度好，但是载药量小，服用量大，基质用量大，成本高，不利于大生产，故较为合适的配比为浸膏∶基质(1∶2.0)。

2.3 滴制条件的选择本实验运用DWJ-2000D-27自动滴丸机组，按基质与浸膏1∶2.0的配比配料，将基质PEG 6000熔融后，加入药物，以二甲基硅油为冷却剂，在规定的温度及滴头口径下滴制，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。以滴距、滴速、冷却温度、料温为考察因素，以丸重差异、圆整度以及成型率为考察指标，按L9(34)正交表进行实验，见表1。

表1 正交试验因素水平

2.4 正交试验方法及结果正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。

正交试验直观分析表显示:影响丸重差异的因素顺序为C＞A＞B＞D，最佳滴制条件为A1B1C2D1;影响圆整度的因素顺序为C＞A＞B＞D，直观分析最佳滴制条件为A1B2C2D3;影响成型率的因素顺序为C＞A＞B＞D，直观分析最佳滴制条件为A1B2C2D3;而料温对于丸重差异、圆整度、成型率的影响都较小作为误差项。

方差分析结果表明，冷却温度和滴距对滴丸的丸重差异和成型率都有显著性影响，滴速对其成型指标都无显著性影响，为了省时节能，提高元胡止痛滴丸的产量，滴速优选为45滴/min，料温优选为80℃，故以A1B2C2D1为优化的滴丸滴制工艺，即滴距为3 cm，滴速为45滴/min，冷却温度为10℃，料温优选为80℃。

表2 正交试验结果

表3 方差分析结果

3 验证实验

我们选用优选的滴丸工业化成型工艺，应用DWJ-2000D-27自动滴丸机组制备了3批滴丸:以PEG 6000为基质，浸膏与基质的比例为1∶2.0;冷却柱长度为120 cm;滴距为3 cm，滴速为45滴/min，冷却温度为10℃，料温优选为80℃。按评价指标进行制剂检查，结果成型率87%以上，丸重差异在5.89%～6.48%的范围内，外观均圆整、无拖尾黏连现象，质量较好，说明所选的滴丸成型工艺稳定性好，适合工业生产的要求。

4 讨论

4.1 基质与浸膏的配比基质与浸膏配比低，硬度不好，圆整度差，易黏连，不易成型;基质与浸膏配比高，虽硬度、圆整度好，但载药量小，服用量大，基质用量大，成本高，不利于大生产。故结合实验结果，较为合适的配比为浸膏∶基质(1∶2.0)。

4.2 滴制条件影响滴丸成型的因素很多，如料温过高，易出现丸重偏小、拖尾、圆整度差;滴丸机的液滴出口与冷却剂液面滴距小，易出现拖尾、圆整度差的现象，而滴距过大，液滴会因重力作用而被撞成细小的液滴，而增大丸重差异;滴速以及冷却液温度对滴丸的圆整度、成型率也很重要［8-10］。因此本研究以滴距、滴速、冷却温度、料温为考察因素，进行滴制条件优选。

4.3 实验室与工业化工艺参数比较工艺研究主要有实验室小试、中试放大和工业化生产三部分组成，从小试到产业化生产，在设备选型、工艺参数等方面存在较大差距。我们进行滴丸成型小试试验，选用DWJ-2000S5-D多功能滴丸实验机，控制参数条件仅可设置药液温度、冷却温度、滴速等基本参数，其他条件均为人工控制，主要解决了药膏与聚乙二醇6000配比、圆整度、冷却液的选择、冷却温度等参数，但对滴丸的滴制速度、成型率、是否黏连等生产关键技术参数的确定无法实现。另外在试验中得到的部分工艺参数，在规模化生产中根据设备的性能需要进行不断地试验调整。因此，工业化生产是在小试的基础上对生产过程进行全方位调控，控制生产过程相关的一系列参数，最终达到提高滴丸产品质量和生产效率的目的。

本实验从工业化生产的角度，选用工业生产滴丸机设备，通过正交试验确定元胡止痛滴丸的工业化成型工艺参数，并进行工艺验证。结果表明，以此工艺生产的元胡止痛滴丸成型率高，操作简便，工艺稳定，具有良好的重复性和可靠性，达到高质、高效的目的，并确定了符合药品生产GMP管理的滴丸成型工艺生产的操作规程，对工业化生产研究具有重要的指导意义和启示作用。

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