胰岛素增敏剂对2型糖尿病患者一相分泌的影响

黄宇清 刘 蓉 (井冈山大学医学院内科教研室，江西 吉安 343000)

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是引起2型糖尿病(T2DM)的主要病理生理机制〔1〕，其中胰岛β细胞功能缺陷是T2DM发生、发展的关键。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果表明:T2DM患者在临床高血糖出现之前的若干年即已发生胰岛细胞分泌功能的减退，在糖尿病的自然病程中，胰岛素分泌功能呈进行性衰退〔2〕。研究认为葡萄糖刺激的胰岛素一相分泌受损是胰岛β细胞功能障碍的最早标志，与T2DM的发生直接相关〔3，4〕。且胰岛素一相分泌反映了静脉高糖刺激下胰岛β细胞急性反应能力，受胰岛素抵抗影响小，能更准确地反映胰岛β细胞的分泌功能。因此，保护和恢复一相胰岛素分泌是糖尿病治疗过程中的一个重要目标。

1 1型糖尿病患者一相胰岛素分泌的变化及影响

1.1 生理性的一相胰岛素分泌及意义 生理状态下正常糖耐量个体受到快速静脉葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线呈双相波。首先出现的高峰为第一时相胰岛素分泌即快速胰岛素反应，糖刺激后1～3 min内血中胰岛素水平急速增加，高峰持续3～5 min，约在10 min内结束恢复到基线水平，这种反应被认为是由非常靠近β细胞浆膜的分泌性颗粒池释放胰岛素而出现的，反映胰岛素的储备功能，它不依赖葡萄糖刺激前的内源性血糖水平，对维持机体内、外环境葡萄糖的稳定起重要作用〔5〕;第二个高峰为第二相胰岛素分泌，与血糖水平持续升高的时间一致，反映了胰岛β细胞的分泌功能。一相胰岛素分泌用静脉输注葡萄糖测定，而临床通常用口服葡萄糖耐量试验进行测定，此时胰岛素分泌的最早峰值出现在食葡萄糖后30～45 min，称早(期)相胰岛素分泌。由于早相分泌与一相分泌呈线性正相关，早相分泌可粗略反映一相分泌的情况。

一相胰岛素分泌历时短暂，主要是使肝细胞由葡萄糖产生迅速转换为葡萄糖利用，抑制肝糖的产生和输出，从而保证进餐后血糖不会过度升高;而且使血糖升高持续的时间较短;并使胰升糖素分泌下降、抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸(FFA)释放入血，减轻高FFA血症及后期的高胰岛素血症〔6〕防止餐后血糖过度升高。研究表明，一相胰岛素分泌的作用在于抑制内源性葡萄糖产生，使胰岛素敏感性组织快速反应，在数分钟内使葡萄糖代谢由内源性葡萄糖产生转为葡萄糖利用，维持体内葡萄糖稳态〔7〕。在糖尿病发生前，一相胰岛素分泌已经发生缺陷，其峰值降低可预测糖耐量异常(IGT)和T2DM的发生〔8〕。Matsumoto等〔9〕研究发现，在糖尿病患者的后代中，其一相胰岛素分泌显著低于对照组，尽管胰岛素敏感性有所增加，但胰岛素分泌不足占了主导地位。且研究发现，早相胰岛素分泌受损是T2DM发生的危险因素，且是独立于肥胖和胰岛素抵抗之外的预测因素〔10〕。

1.2 T2DM患者一相胰岛素分泌的变化及其后果 T2DM患者胰岛素分泌的特点是缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答。资料显示，胰岛β细胞功能缺陷在T2DM发生发展过程中起了极其重要的作用，其中一相胰岛素的分泌延迟或消失是β细胞功能受损最早、最常见的缺陷〔11〕。中国人无论肥胖或非肥胖的T2DM患者，一相胰岛素分泌功能均明显降低〔12〕。另有研究表明，从糖调节异常到糖尿病的转变过程中，患者都存在糖负荷早期相胰岛素分泌不足〔13〕，且在糖耐量减低患者和血糖正常的T2DM的一级亲属中亦观察到胰岛素第一相分泌缺陷〔9〕。Weir等〔14〕研究发现，T2DM 患者的第一时相胰岛素分泌障碍发生的较早且持续存在。且一相胰岛素分泌减少会导致餐后血糖升搞，而餐后高血糖具有糖毒性作用，其作用途径主要包括〔15〕:①胰岛R细胞表面 GLUT-2表达减少，葡萄糖转运障碍;②胰岛素特异性转录因子胰腺十二指肠同源异型盒(PDX-1)合成减少，或其与相应启动子结合能力降低，使胰岛素基因转录障碍，胰岛素合成及分泌减少。糖毒性可加重胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷，使一相胰岛素分泌进一步受损，直至消失并最终出现临床T2DM。

2 恢复一相胰岛素分泌的可能性及对于糖尿病治疗的意义

多项研究说明在发病早期细胞功能损害是可逆的。国外Ovalle等〔16，17〕，对于T2DM患者予以持续皮下胰岛素输注的强化治疗，能快速稳定控制血糖和显著改善胰岛β细胞功能的作用，使得T2DM患者胰岛素一相分泌恢复或部分恢复，即使停用所有降血糖药物，在一段时间内，部分患者的血糖仍能维持稳定。同时国内亦有关于多数初发T2DM患者的一相胰岛素分泌可以部分恢复的报道〔18〕。此外，有研究证实〔19〕，急性相或早期相胰岛素分泌障碍是T2DM的重要特征，餐后高血糖是其直接后果，同时血糖持续过高，可使胰岛β细胞过度受刺激，加速β细胞衰竭。而且餐后高血糖损坏内皮功能，激活蛋白激酶C(PKC)，诱导前凝固状态，增加粘附蛋白，诱导氧化应激。同时在糖尿病治疗中应用增加后相胰岛素分泌的药物，必需使胰岛素分泌量是促早相胰岛素分泌的胰岛素量的2倍才能达到相同的降糖作用，且易导致晚期低血糖。总之一相胰岛素分泌的恢复有利于血糖的控制尤其是餐后高血糖的控制。有研究表明〔20〕，胰岛素一相分泌部分甚至接近完全恢复，对于T2DM患者而言，可以获得相当长时期的病情缓解期。因此，一相或早期相胰岛素分泌的重建在糖尿病治疗中有重要意义。而改善和保护β细胞一相胰岛素分泌的研究也将成为糖尿病治疗的新策略。体外和体内研究都提示TZD对胰岛β细胞可产生直接的益处，有助于减缓β细胞功能衰退，改善胰岛素的分泌功能〔21〕。

3 胰岛素增敏剂对一相胰岛素分泌的作用

胰岛素增敏剂即噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZD)，是一类具口服活性的胰岛素增敏剂，包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。研究显示，该类药物作为过氧化物酶增殖体活化受体-γ(PPAR-γ)激动剂，其降糖效应主要表现为增加靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，故被称为胰岛素增敏剂〔22〕。目前临床主要用于治疗伴有胰岛素抵抗的T2DM患者，能够降低空腹血糖及口服葡萄糖耐量试验曲线下面积，在血糖下降的同时，空腹及餐后胰岛素和甘油三酯水平明显下降，但不引起低血糖〔23〕。

目前多项研究提示TZD类药物可改善胰岛β细胞数量及功能。国外于2006年结束的ADOPT研究结果提示长期TZD治疗可保护胰岛β细胞功能。此外，有回顾性研究显示罗格列酮及吡咯列酮可以减慢患妊娠期糖尿病的女性发展到T2DM的进程〔24〕，说明 TZD类能够延缓β细胞功能衰竭。Blumentrath等〔25〕以吡格列酮干预糖尿病大鼠，结果发现胰岛中胰岛素mRNA含量明显增多，胰岛β细胞数量也增加。另在一项以胰岛素治疗作为对照的罗格列酮治疗T2DM的研究中提示，在血糖控制相当的情况下，罗格列酮治疗6个月后第一时相胰岛素分泌较胰岛素治疗组显著升高〔26〕。

TZD类药物对β细胞分泌功能的恢复和保护作用的机制，主要有以下几方面:①通过与PPARγ结合，激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，增加多种蛋白质的合成，调节胰岛素应答基因的转录，控制葡萄糖的生成、转运和利用〔16〕。②通过增强GLUT-4对葡萄糖的摄取，从而降低高血糖〔27〕。罗格列酮能增加胰岛β细胞的面积、密度和胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响〔28〕，此外还能减少炎性细胞(TNF-α)介导的脂肪细胞中游离脂肪酸的释放，从而改善脂肪代谢〔29〕。③保护胰岛细胞。研究表明，罗格列酮可通过增加β细胞内与胰岛素受体底物相关的磷脂酰肌醇3激酶信号途径而逆转高浓度FFA诱导的β细胞分泌障碍，且罗格列酮抑制核因子-κB的活化可保护β细胞免于TNF-α诱导的细胞凋亡。人胰岛细胞中加入罗格列酮可以保护胰岛细胞免受IAPP(胰淀粉样多肽)诱导的凋亡，这一作用可能至少部分通过磷脂酞肌醇3激酶-Akt级联实现，因此罗格列酮可能对减少胰岛细胞凋亡有直接作用〔30〕。研究表明，给予罗格列酮后可预防脂肪素对PPARγmRNA和胰岛素mRNA表达的抑制，提示PPARγ激动剂对胰岛细胞有直接的保护作用〔31〕。④罗格列酮对胰岛功能的保护机制还包括通过促进胰岛细胞增生来减少β细胞数量的下降〔32〕。且有报道显示罗格列酮可以减少氧化应激并增加胰岛素的敏感性，同时增强第一及第二时相的胰岛素分泌并降低炎性标记物〔33〕。

4 总结

综上所述，胰岛素分泌缺陷及胰岛素作用缺陷是T2DM的主要病理生理特征，在β细胞分泌功能受损时才出现血糖控制不良，导致糖尿病的发生。T2DM患者于早期糖调节受损阶段就已出现一相胰岛素分泌下降或消失。因此，改善和恢复一相相胰岛素分泌，进而保护β细胞功能是治疗T2DM的重要措施。大量研究表明，TZD类药物除具有减轻胰岛素抵抗的功能外，还可通过促进细胞存活和颗粒再形成，维持细胞数量及减少胰岛淀粉样沉积，并参与细胞增殖、分化及炎性反应减少β细胞凋亡，从而改善胰岛β细胞的分泌功能，有利于一相胰岛素分泌的保护和恢复。

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