壳聚糖-羟基磷灰石聚合物的理化、生物学性质以及在骨组织工程中的应用

张 郡 孙 录 刘钦毅 (吉林大学第二医院骨科，吉林 长春 3004)

人体骨组织由无机的骨盐成分和有机的骨基质成分紧密结合而组成，骨盐主要由针状结晶羟基磷灰石以及无定形磷酸钙的形式分布在胶原基质上，其中无机成份约占77%〔1〕。在器官移植方面、外科中的功能重建和治疗骨组织损耗或功能减退的方面已经取得显著的发展。过去的二十年中壳聚糖在骨组织工程中发挥了重大的作用，它是一种在甲壳素中提取的天然的高分子物质，这种甲壳素是甲壳类动物骨骼组成的重要成分，近年来，相当多的注意力都集中到了壳聚糖聚合材料和它在骨组织工程中的最小异体排斥的应用领域，壳聚糖聚合材料是非常受欢迎，因为其生物降解性和生物相容性。因此，在骨组织工程中，壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料对于人工骨和骨再生是一种新兴的潜力材料。在这里准备对壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的理化、及生物学特性和应用进行讨论。

近年来随着人们平均寿命的延长，组织损伤或疾病造成的损失导致人体内的故障越来越多，以至于许多患者的生活质量下降，在过去的四十年里，在骨植入和置换的生物材料的研究已经有了相当大的进展，在器官移植，外科手术功能重建和使用人工假体在治疗骨组织损耗或衰竭的过程中已经取得了重大的进展。这些植入的生物材料应具备以下性质:生物相容性，骨传导性，高孔隙度和生物力学相容性〔2〕。在这一要求下，自体和异体广泛用于骨移植。在自体移植技术中，其中一部分骨材料来源于自体骨，而这一部分骨填补了缺损部分，并提供最佳的骨诱导，骨传导和成骨源性的属性。但是，这种技术有其自身的缺点:自体移植往往导致在伤口愈合过程中出现并发症，以及额外的手术会给患者带来更多的痛苦，还可能出现自体取骨供应不足的现象〔3〕。在异体移植技术，常用尸体的骨组织，但它会产生免疫原性的问题，例如通过组织和体液感染到可传染疾病的风险(艾滋病和肝炎)〔4〕。这些限制下，使人们对于骨移植、置换的人工材料的研究产生了极大的兴趣。极少数的化合物具有生物活性，生物可降解，骨传导的性质。壳聚糖和羟基磷灰石在骨组织工程中是最好的生物活性材料，并和人体内环境有良好的生物相容性〔5〕，这使得它成为骨移植和置换的理想选择。

下一代生产的生物材料应该结合生物活性和生物可吸收性，应该能模仿天然骨的功能和在体内激活组织再生的机制。这种聚合材料是基于可生物降解聚合物和生物活性相组合的制品，包括壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料。天然高分子聚合材料在骨组织工程中变得越来越重要。聚合材料在骨植入手术中作为支架系统目前发挥主导作用。这些聚合材料突出了其特定的本质，例如生物学和机械力学的性质，尤其是可降解的特性。本文重点对壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的理化性质、生物学特性及应用进行讨论，并且指出了现在壳聚糖聚合物的一些不足之处，展望其未来的发展前景。

1 壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的物理性质

壳聚糖构架结构易变形以及其机械属性逊色于那些正常的骨骼，所以它无法单独作为支持的承重骨植入。壳聚糖本身是没有骨传导，添加陶瓷材料可以提高其骨传导和机械强度〔6〕。虽然单独使用壳聚糖的构架不能模仿天然骨的所有属性，但是，壳聚糖聚合材料可以模拟骨的所有属性是一个重大的发现〔7，8〕。磷酸钙盐材料具有骨传导性质可模仿天然骨中的无机部分，而壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料表明有可能模仿天然骨的有机部分和无机部分〔9，10〕。已经有一些骨组织工程针对壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料开始研究〔11，12〕。

壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的力学性能在骨组织工程中发挥的重要作用.壳聚糖和羟基磷灰石分子间氢键结合和螯合物相互作用对其机械性能起到了良好的作用〔13〕。通过比较不同比例的壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料，发现比例越大的抗压强度越大，壳聚糖-羟基磷灰石的最大抗压强度119.86 mPa(30∶70)。抗压强度参数的发现广泛应用于多孔构架的机械力学方面〔14〕。壳聚糖的分子量也在机械性能中起到了重要的作用。在一般情况下，超高分子量的壳聚糖构架有比中等分子量的壳聚糖构架的压缩系数要高，而且壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料与单独壳聚糖相比，前者的分子量的提升所产生的压缩强度要比后者大，比例大约是(6.0 ±0.3)kPa和(9.2 ±0.2)kPa〔15〕。壳聚糖的聚合材料构架的力学性能还取决于温度，温度越高机械强度越大。原因可能是温度的升高导致壳聚糖和羟基磷灰石之间结合的离子键接触面积增大〔16〕。Li等〔17〕采用原位沉析法制备的羟基磷灰石壳聚糖复合材料抗压强度比松质骨高两三倍，基本上满足了骨替代材料对力学性能的要求。

2 壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的化学性

自然界中一些生物体 (如动物骨组织、贝壳、珍珠等 )是通过无机物和有机物之间奇特的相互作用而成的具有优异力学性能的生物复合物，其中的无机相呈纳米状态分散在有机相中，起弥散增强的作用。壳聚糖是自然界中少见的一种带正电荷的碱性多糖，是甲壳素(Chitin)的脱乙酰化产物，壳聚糖是一种由β-(1→4)-2-乙酰氨基-D-葡萄糖和β-(1→4)-2-氨基-D-葡萄糖作为单位之间相互联系组成的共聚物，对人体及组织无毒、无害、无刺激、生物相容性好〔18，19〕。壳聚糖的阳离子性质是负责吸引各种不带负电荷的蛋白聚糖类物质。壳聚糖对多种组织细胞的黏附和增殖具有促进作用，是一种较理想的天然可降解的阳离子多糖。羟基磷灰石〔CA10(PO4)6(OH)2〕是磷酸钙盐中最稳定的形式之一，而且也是骨的一个主要组成部分(60% ～65%)〔20〕。当壳聚糖与羟基磷灰石结合，这种聚合材料可能模仿出天然骨的功能。

3 壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的生物学性质特性

壳聚糖可塑性很强，可以很容易地改变成各种形式，如薄膜，纤维，颗粒，海绵，和更复杂的骨科治疗的形状〔6〕。多孔材料在骨的植入中是最重要的物质，而壳聚糖恰恰具有这一特性。壳聚糖还具有良好的生物兼容性，可以和各种不同的材料相结合，例如羟基磷灰石、透明质酸、磷酸钙盐、聚乳酸等。羟基磷灰石 (hydro xyapatite，简称HA)具有与自然骨无机矿物质相似的化学组成，而且有良好的生物活性和较高的机械强度，但它的脆性和极低的降解速率在某种程度上却限制了其在骨组织工程中的应用。但是壳聚糖-羟基磷灰石这种聚合物它克服了两种单组分材料各自的不足，集二者的优点于一身。

壳聚糖-羟基磷灰石聚合物这种新型聚合材料具有良好的生物兼容性，孔隙率高，孔径小，可塑性强，无毒性，及良好的骨传导作用和可降解性。Ito等将羟基磷灰石-壳聚糖复合材料膜植入兔子颅骨骨膜下，发现复合材料膜会变成纤细胞包裹，并在一些区域诱导成骨〔21〕。Pramanik等〔22〕人通过在小鼠体内进行毒性实验证明壳聚糖-羟基磷灰石这种聚合材料在体内无毒性，可以应用在骨组织工程中。此外Murugan等〔23〕人在实验中表明壳聚糖-羟基磷灰石聚合物还具有可降解性。

4 壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的应用

由于壳聚糖-羟基磷灰石的高生物相容性、生物可降解性、多孔结构、出色的机械力学性质、适应细胞向内生长、等性质，所以在过去的20年里已经广泛应用在医学领域方面。Jiang等〔24〕通过实验研究制备由壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料所组成的一种复合支架，其实验结果表明这种支架具有高度互连的多孔结构，高抗压强度和良好的结构稳定性，尤其是还具有无毒性和高生物相容性，这使该构架可以应用在骨组织工程中。Mukherjee等〔25〕制备含有谷氨酸盐的羟基磷灰石壳聚糖浆糊状骨修复材料，并用来修复兔子颅骨缺损。Boyan等〔26〕通过使用壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料利用纳米技术和三维造孔技术，可以修复骨缺损，作为体内的骨填充物。通过近几年壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的不断发展和完善，我们可以看出其最主要的应用是在骨组织工程中。

5 结论

近年来，在骨组织工程领域中开发聚合材料的制备变的越来越重要，这将使其在人造假体的制备上得到更加广泛的应用。壳聚糖-羟基磷灰石聚合物是骨组织工程良好的载体，具有高生物相容性，生物可降解性，多孔结构，骨传导，出色的机械力学性能，无细胞毒性，生物可降解性，所以其广泛应用在骨组织工程中。但仍存在羟基磷灰石与壳聚糖界面结合不太理想，粒子分散不均匀、脆性大、力学性能差等问题。但由于具有潜在良好的骨传导、骨诱导性和成骨源性所以依然被应用到了骨组织工程中，因此，大量的研究立志于发现如何改善这种机械力学性能的差距上面。新一代生物材料不但要考虑到材料科学，而且要兼顾生物科学的需要，使其更接近有机体自身组织的生物学特性。纳米羟基磷灰石壳聚糖复合材料所具有的独特优势正显示出它作为生物材料的巨大潜力和广阔应用。壳聚糖-羟基磷灰石聚合材料的研究发展可能会给未来的骨组织工程带来更加广阔的前景。

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