临床药师参与呼吸科个体化给药方案设计的案例分析

张晋萍，葛卫红，戴令娟（.南京大学医学院附属南京鼓楼医院药剂科，南京 0008；.南京大学医学院附属南京鼓楼医院呼吸科，南京 0008）

2002年颁布的《医疗机构药事管理暂行规定》第十六条规定:临床药学专业技术人员应参与临床药物治疗方案设计；建立重点患者药历，实施治疗药物监测，开展合理用药研究；第十七条要求逐步建立临床药师制。临床药师的工作内容之一就是要求进行治疗药物监测，设计个体化给药方案。《医院评价标准》（2009版）第4部分规定:临床药师参与临床药物治疗，发挥药学知识专长帮助临床医师优化药物治疗方案，临床药师加入临床药物治疗团队，提供安全、有效、经济的个体化治疗方案，对提高临床合理用药水平具有重要意义。国家政策已经将设计个体化给药方案作为临床药师必须开展的工作内容之一，其重要性不言而喻。

我院是临床药师制试点单位之一，临床药师在日常工作也尝试向临床提供个体化给药方案，已逐渐为临床所采纳。以下为临床药师在呼吸科开展个体化给药工作的几个实例。

1 个体化给药实例

1.1 为肾功能不全患者调整用药剂量

病例1:患者，男性，78岁。因“右肾肿瘤射频消融术后1月，咳嗽伴发热1周”由我院泌尿外科转入呼吸科。患者体温波动于38～39℃。诊断:左下肺炎、慢性肾功能不全、高血压、脑梗死。

辅助检查:血常规:白细胞（WBC）19.8×109·L－1↑，中性粒细胞百分比（N）84.0%↑；血生化:尿素氮（BUN）22.62 mmol·L－1↑，肌酐（Cr）464.60 μmol·L－1↑，尿酸（UA）276 μmol·L－1↑。在泌尿外科予头孢唑肟、氨曲南等抗感染对症治疗15 d，体温无明显改善。转入呼吸科后，予头孢哌酮/舒巴坦钠抗感染（2.0 g，ivgtt，bid）、盐酸氨溴索化痰、苯磺酸氨氯地平降压、呋噻米片利尿、α-酮酪酸改善肾功能。痰培养示:琼氏不动杆菌++。入住呼吸科后，4 h尿量仅60 mL，处于无尿状态。

临床药师分析:琼氏不动杆菌可定植于机体的鼻、咽、皮肤等湿润部位，在机体免疫机制受损、广谱抗生素不断选择时，可成为重要的机会感染病原菌[1]；患者住院1月中一直使用抗感染药物，考虑已产生耐药菌。据当年我院细菌耐药监测情况报道，不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的敏感性最高，为首选药；由于β-内酰胺酶抑制剂——舒巴坦的引入，头孢哌酮的疗效大大增加。患者处于右肾手术恢复期，肾功能不全，而所用头孢哌酮/舒巴坦经肝肾代谢，也可加重肾脏负担。经计算，患者肌酐清除率（Ccr）为13.05 mL·min－1。根据药品说明书，对于Ccr＜15 mL·min－1者，舒巴坦最高剂量为0.5 g，q12h；感染严重者，只可单独增加头孢哌酮用量。

临床药师建议:因患者咳嗽咳痰好转，肺部感染已得到控制，为避免肾功能进一步下降，暂停用抗感染药物；密切观察感染指标，3 d后监测肾功能。

结果:停用抗感染药物5 d后，复查血常规:WBC 13.2×109·L－1↑，N 63.3%；血生化:BUN 39.9 mmol·L－1↑，Cr 474 μmol·L－1↑，UA 737 μmol·L－1↑；痰培养、血培养未见异常。患者肾功能未进一步下降。

1.2 为间质性肺炎患者设计环孢素给药方案

病例2:患者，女性，61岁，因“反复咳嗽、活动后气喘1年，加重1月余”入院。入院诊断:间质性肺炎、多发性肌炎、高血压、2型糖尿病。在当地医院予抗感染及激素、环磷酰胺等治疗，效果不佳。

考虑到患者既往诊断为继发性间质性肺炎、多发性肌炎，但1月前出现发热、咳嗽气喘加重、皮肤脱屑等，不能排除肌炎复发。入院前曾使用激素、环磷酰胺等治疗，效果不佳，故本次入院后加用环孢素治疗，用法为50 mg，bid，用药3 d后测谷浓度为33.9 ng·mL－1。

临床药师分析:目前，国内、外对继发性间质性肺炎使用环孢素治疗者，血药浓度范围尚无统一标准。关于谷浓度，国外有报道在160～200 ng·mL－1[2]，国内有报道在200～450 ng·mL－1[3]，我院免疫科一般控制在100～200 ng·mL－1，由此判断，此患者环孢素谷浓度偏低。患者血生化示肾功能正常，环孢素可按正常用量给予。对于间质性肺炎，环孢素治疗剂量为4～5 mg·kg－1·d－1，维持剂量为1.5～2.5 mg·kg－1·d－1。患者体重64 kg，若按4 mg·kg－1·d－1给药，可予125 mg，bid。

临床药师建议:将患者环孢素剂量调至125 mg，bid。临床医师考虑患者使用泼尼松，并间断使用环磷酰胺，因此，暂将环孢素剂量调至100 mg，bid，调药3 d后监测环孢素血药浓度。

结果:调整剂量后，患者气喘较入院时好转，但仍不达理想状况，3 d后复查环孢素谷浓度为76.4 ng·mL－1。临床医师采纳临床药师建议调整环孢素用量至125 mg，bid，3 d后再次测定谷浓度为193.3 ng·mL－1，患者症状明显好转。

1.3 为肾移植后肺部感染患者设计给药方案

病例3:患者，男性，27岁，肾移植术后7个月，因“胸闷、气喘加重”入院。入院诊断:肺间质疾病伴感染、肾移植术后。

辅助检查:血生化:丙氨酸氨基转移酶（ALT）126.2 U·L－1↑，天门冬酸氨基转移酶（AST）121.2 U·L－1↑，BUN 7.2 mmol·L－1，Cr 68 μmol·L－1，UA 387 μmol·L－1；血常规:WBC 9.4×109·L－1↑，N 79.9%↑。

患者有咳嗽、咳黄脓痰，伴胸闷、气喘，入院后予盐酸氨溴索化痰、莫西沙星抗感染、硫普罗宁保肝、环孢素+霉酚酸酯抗排异治疗。入院第3天查肾功能:BUN 11.0 mmol·L－1↑，Cr 148 μmol·L－1↑，UA 354 μmol·L－1；第 6 天查肾功能:BUN 10.7 mmol·L－1↑，Cr 196 μmol·L－1↑，UA323 μmol·L－1。

临床药师建议:患者肺部感染诊断明确，若使用免疫抑制剂抑制免疫，有可能加重感染。据文献报道[4，5]，患者肺部感染期间免疫力低下，即便是停用免疫抑制剂也不会引起急性排斥反应。可以理解为，在肺部感染期间，免疫系统达到一个新的平衡。因此，临床药师建议:为延缓移植肾功能进一步下降，暂停使用环孢素；行移植肾彩超检查，并密切监测尿量；请患者观察有无移植肾区疼痛。待患者感染得到有效控制后，其机体免疫力提高，此时应逐步开始使用免疫抑制剂，以避免急性排斥反应的发生。

结果:临床医师采纳临床药师建议停用环孢素。停药后，血肌酐逐渐下降，1周后降至94 μmol·L－1。经10 d治疗，患者咳嗽减轻、痰液变白，胸闷、气喘明显好转，肺部感染得到控制。出院前恢复使用环孢素。

1.4 为慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴感染患者设计给药方案

病例4:患者，男性，81岁，因“反复咳痰喘20年，发热7 d”入院。入院前自测体温38℃，自服退热药（具体不详）后可退热，但又迅速升至39℃，故入院。入院诊断:（1）慢性支气管炎急性发作；（2）阻塞性肺气肿；（3）慢性肺源性心脏病。

辅助检查:血常规:WBC 10.5×109·L－1↑，N 78%↑；血气分析:酸碱度（pH）7.45，二氧化碳分压（PCO2）41 mmHg，氧分压（PO2）127 mmHg，氧饱和度（SaO2）99%（吸氧2 L·min－1）；胸片示左肺门斑片状高密度影。

入院后予左氧氟沙星+头孢噻肟抗感染，并予化痰、平喘、抗炎等对症治疗。用药3 d后，疗效不佳，将抗感染方案更换为左氧氟沙星+头孢哌酮/舒巴坦，治疗5 d后患者仍有发热，考虑所用药物未覆耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），遂调整抗感染方案为头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素。万古霉素是东方链球菌和土壤丝菌属的糖肽类抗菌药物，因对革兰阳性（G+）菌有强大的抗菌作用以及对MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染的良好疗效而被应用于临床[6]。由于万古霉素治疗范围窄、个体差异大、肾毒性明显，在应用的同时还需注意对其进行血药浓度监测及肾功能检查，以便及时调整剂量，实行个体化给药，减少不良反应的发生[7]。根据万古霉素老年人t1/2为12 h，4～5个t1/2后可达稳态，因此临床药师建议用药3 d后监测万古霉素血药浓度。3 d后测得谷浓度为3.36 μg·mL－1（万古霉素谷浓度范围为5～10 μg·mL－1）。

临床药师分析:患者诊断明确，入院后先后使用多种抗感染药物，但疗效不佳，考虑已产生耐药菌。但自换用头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素后，热峰由38～39℃降至37～38℃，提示治疗有效。根据生化指标，计算患者Ccr为86.55 mL·min－1，提示肾功能正常，故临床药师建议将万古霉素用量由0.5 g，ivgtt，q12h调整为0.5 g，ivgtt，q8h。3 d后，再次测定万古霉素谷浓度为6.61 μg·mL－1，已达有效浓度范围。但患者仍有发热，临床药师分析可能的原因有:（1）患者万古霉素谷浓度在正常范围内，首先可排除药物的肾毒性。据朱曼等[8]报道，应用万古霉素的患者中，肾功能正常组和不全组的谷浓度分布差异无统计学意义（P＞0.05），而峰浓度分布差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，评价临床疗效还须监测峰浓度。（2）患者入院后先后使用多种抗感染药物，加用万古霉素后，可覆盖MRSA，但对耐药革兰阴性杆菌的抗菌力度还不够。

临床药师建议:（1）立即进行痰培养，在结果回报前先停用头孢哌酮/舒巴坦，改用亚胺培南/西司他丁钠联合万古霉素；（2）测定万古霉素峰浓度；（3）患者近1周未复查肾功能、感染指标，建议复查血常规、血生化、血沉、C反应蛋白等指标，判断疗效及肾功能情况。

结果:医师采纳临床药师建议。调整用药后，患者热峰逐渐下降至38℃以下，咳嗽、咳痰、气喘症状好转。3 d后，痰培养提示MRSA++，对万古霉素、利奈唑胺敏感。监测上述感染指标，结果提示感染基本得到控制，也未产生肾毒性。

2 体会

呼吸科患者具有年龄大、病程长、病情复杂、用药种类繁多、肝肾功能受损等一系列特点，因此，临床药师开展个体化给药工作，为患者提供安全、有效、经济、合理的药物治疗方案，具有十分重要的意义。

实践证明，临床药师参与个体化给药方案设计工作，须具备药物治疗学、血药浓度监测、药动学、药效学等相关药学知识与实践经验，能设计有效的治疗方案；其次，还须具备一定的医学知识，能正确理解检验指标与治疗效果之间的关系；第三，临床药师也应具有良好的沟通能力和团结协作的精神，能为临床所接纳，并在工作中得到临床认可；最后，还要具有爱心，能从患者的角度考虑问题，理解患者感受，才有可能做好此项工作。

[1]Howard BJ，Keiser JF，Weissfeld AS，et al.Clinical and Pathogenic Microbiology[M].2nd ed.St Louis，Mo:Mosby-Year Book，Inc，1994.

[2]Kotani T，Makino S，Takeuchi T.Early intervention with corticosteroids and cyclosporin A and 2-hour postdose blood concentration monitoring improves the prognosis of acute/subacute interstitial pneumonia in dermatomyositis[J].J Rheumatol，2008，35（2）:254.

[3]陈 洁，唐 玲，顾 军，等.环孢素A治疗皮肌炎合并间质性肺炎1例[J].中国皮肤性病学杂志，2006，20（9）:576.

[4]李玉明，张健鹏，王绍军.SARS病程划分与免疫调节剂应用[J].中国危重病急救医学，2003，15（7）:421.

[5]潘晓鸣，薛武军，田普训，等.肾移植术后肺部感染致急性呼吸窘迫综合征的诊治体会[J].中华器官移植杂志，2003，24（3）:189.

[6]李玉强，高克毅.我院1999－2005年耐甲氧西林葡萄球菌的耐药性分析[J].中国药房，2006，17（17）:1325.

[7]陆 华，何成章，杨 莹.我院41例万古霉素血药浓度监测与临床用药分析[J].中国药房，2010，21（26）:2430.

[8]朱 曼，郭代红，刘皈阳，等.万古霉素血药浓度监测与临床用药行为分析[J].中国药房，2010，21（14）:1282.