我国动物源细菌耐药状况、存在问题和对策

宁宜宝，宋 立，张纯萍，张秀英

(中国兽医药品监察所，北京 100081)

细菌耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对细菌的杀灭和抑制作用降低或无效。对动物来说，由于耐药细菌的感染，一些原本对细菌性疾病治疗有效的药物，其治疗效果就会降低甚至丧失。对人来说，动物源耐药性细菌，特别是多重耐药性细菌和超级耐药细菌的出现和流行，对人类健康、食品卫生和环境安全的影响也已经成为世界各国面临的一个非常严峻的公共卫生安全问题。

发达国家对细菌的耐药性问题日益重视。除积极参加国际会议制定相关法案以外，还在发布实施减少细菌耐药性产生的措施。如，欧盟各国已经严格禁止抗生素用作饲料添加剂，反对动物群体用药;欧盟、美国等发达国家已将药物按其重要性进行分类管理，将人用药物与动物用药严格分开并实行处方药管理，不允许新药首先在动物体内使用。美国FDA要求新兽药注册时必须进行耐药性评价，并且对抗生素在食品动物的使用范围作了严格的限制。自2005年起，美国已经禁止将氟喹诺酮类药物以饮水方式给家禽群体用药。

1 加强动物源细菌耐药性监测的重要性

本课题组连续十多年对动物源细菌耐药性的调查研究结果表明:我国动物源细菌耐药性出现增强的趋势，由于耐药性细菌感染引起的动物疾病已经影响了药物的实际治疗效果。加强动物源细菌的流行病学监测，根据当前的实际情况采取相应对策，已经成为我国当前面临的十分紧迫的工作。

1.1 细菌耐药已成为当前危害我国畜牧业发展和公共卫生安全的一个棘手问题 随着我国养殖业的快速发展，动物疾病变得越来越复杂，为了控制这些疾病，正确使用抗菌药物已成为控制动物细菌性传染病的一个主要手段。除了治疗用药以外，定期或不定期经饲料、饮水途径群体用药已成为一些养殖场的常见做法。由于一些养殖人员存在对抗菌药物控制动物疾病的片面盲从性，过分强调抗菌药物对动物传染病的预防治疗作用，近些年来，尽管新的抗菌兽药不断涌现并在临床广泛使用，但畜禽细菌感染性疾病的发病率和病死率却不见减轻。究其原因，可能与动物源细菌耐药性的产生相关。由于养殖场对动物疾病的防控过分依赖药物，加之养殖人员用药不规范，导致动物源细菌的耐药性不断增强，药物治疗效果已不尽人意畜禽细菌的耐药性问题已成为危及畜牧业发展、畜产品安全和人类健康的一个非常严重的问题。

1.2 耐药细菌感染对公共卫生安全构成严重威胁 抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就。人类应用抗生素有效地治愈了多类严重的细菌感染性疾病。20世纪中叶，已上市的抗生素原料药已达500余种，其临床常用品种亦高达数百种。人类在抗菌药物开发应用所获巨大成就面前，认为抗菌药可以治疗一切细菌性疾病，抗菌药物的应用出现随机性。然而，由于长时间大量使用以至滥用抗菌药物，导致大量耐药性细菌的出现，一些原本对细菌感染性疾病治疗有效的抗菌药物已经对细菌的感染变得无能为力了［1-2］。为此，WHO发出警告:“新生的、能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代”。

抗生素及合成抗菌药物不仅在医药界被广泛滥用，在农业和畜牧业中，这类药物的使用亦十分普遍。据美国统计，所生产的抗生素及合成抗菌药物用于人类疾病治疗和农牧业各占50%。在农牧业领域中主要用于兽医治疗用药。其中，80%则为预防用药和促使动物生长用药，估测其滥用率高达40%～80%。我国抗生素及合成抗菌药物在畜牧业中的使用十分普遍。为了防止由于滥用抗生素导致动物源细菌对人用抗生素产生耐药，WHO/OIE/FAO等国际组织规定，禁止将用于人类疾病治疗的药物用于动物。为了避免动物中抗生素的滥用，特别是禁止一些人用重要抗菌药物在动物上的使用，及时跟踪监测动物源细菌对这些药物的耐药状况，有着十分重要的意义。

抗生素及合成抗菌药物的滥用已经发展成为一个影响全体民众健康和用药安全的社会问题。事实上，动物抗菌药物的滥用，涉及药品的研制、生产、流通和使用诸多环节，也涉及对文化、教育、商业、媒体宣传以及农牧业等行业的政策和管理。必须齐头共管，才能从根本上遏制抗菌药物滥用，逐渐减少以至消除耐药性细菌的产生和流行。

2 我国动物源细菌的耐药状况

本课题组从2001年起就承担了农业部动物源大肠杆菌、沙门氏菌的耐药性检测计划。国家在“十五”、“十一五”科技攻关和支撑计划中，专门设置细菌耐药性方面的课题，支持开展动物源细菌耐药性检测。目前，全国已有多家科研机构和大专院校在进行这方面的研究工作。10多年来，我所在开展动物源大肠杆菌、沙门氏菌、猪链球菌、葡萄球菌和弯曲菌等细菌耐药性流行病学研究和耐药性检测方面做了大量较为系统的研究工作，并取得了明显进展［3-8］。

从2001年开始，经对不同年代，不同地区和不同动物体内分离的几千株动物源大肠杆菌和沙门氏菌对24种抗生素进行的耐药性测定结果表明:大肠杆菌菌株对较早投入使用的药物，如萘啶酸、氨苄西林、阿莫西林、链霉素、四环素、磺胺和复方新诺明高度耐药，对喹诺酮类、氯霉素、庆大霉素和卡那霉素中度耐药，而对在动物上用的时间不久的药物，如氟苯尼考、阿米卡星，或尚未在动物身上使用的药物，如奥格门丁(阿莫西林和克拉维酸)、头孢曲松、头孢噻吩等则耐药率较低或无耐药性。说明耐药率与抗生素的使用时间和普遍性具有密切的关系。与此同时，我们对20世纪60-90年代分离的大肠杆菌、沙门氏菌历史菌株的耐药性进行了比较，结果表明，与1990年以前分离的动物源细菌相比，2000年以后分离菌株，其耐药性发展很快并显示出如下几大特点:

2.1 不同年代的细菌分离株对抗菌药物的耐药性存在显著差异 从耐药种类上讲，20世纪60-80年代分离的禽类大肠杆菌菌株仅对链霉素、四环素类耐药;90年代的分离株除了对四环素类耐药以外，对青霉素类、氨基糖甙类和磺胺类也产生了明显的耐药性;而到了2000年，从畜禽体内分离的大肠杆菌除了对头孢菌素类药物敏感以外，对四环素类、青霉素类、氨基糖甙类、磺胺类和氟喹诺酮类药物均产生了明显耐药性。随着动物用药种类的不断增加，动物体内分离细菌的耐药谱也迅速扩大。不同年代的大肠杆菌分离株对24种检测药物的耐药率存在明显差异。

2.2 耐药性的产生与药物的使用直接相关 从细菌对24种抗生素的耐药率比较看，20世纪80年代以前分离的历史性大肠杆菌菌株，只是对当时在兽医上使用的一些药物产生耐药，对尚未使用的药物均呈现高度敏感;90年代开始，随着畜牧业的快速发展，畜禽疾病逐渐增多。为了控制动物疾病，特别是呼吸道和肠道疾病，多种以前尚未在动物体内使用的药物用于疾病治疗，随之而来的是出现了对这些药物的耐药性。检测结果表明，1990年以后分离的细菌除了对早期使用的抗菌药物耐药以外，大肠杆菌对新投入使用的氟喹诺酮类等药物也开始出现耐药，而且对药物的耐药种类和最小抑菌浓度(MIC)都明显增加;2001年以后分离的细菌菌株，除了对早期使用的抗生素，如萘啶酸、氨苄西林、链霉素、四环素和磺胺有较高耐药率以外，对氟喹诺酮类药物的耐药性也有所增加，然而对后期投入使用的新兽药如氟苯尼考、阿米卡星表现为耐药率较低，对目前还没有使用的药物，如头孢曲松等几乎没有耐药性。检测结果说明抗生素的大量使用是导致目前耐药率高的主要原因，并且耐药率与该抗生素的使用时间长短存在着一定的正比关系。

2.3 不同种类的细菌对抗菌药物的耐药性不同从2000年以后分离的大肠杆菌、沙门氏菌的耐药性检测结果可以看出:大肠杆菌菌株对萘啶酸、氨苄西林、阿莫西林、四环素、磺胺和复方新诺明高度耐药，对氟喹诺酮类、氯霉素、庆大霉素和卡那霉素中度耐药，而对氟苯尼考、奥格门丁(阿莫西林和克拉维酸)、头孢曲松、头孢噻吩、阿米卡星耐药率较低，尤其是头孢曲松和阿米卡星的耐药率为0。而2001年分离的沙门氏菌耐药率比大肠杆菌明显低得多，除了对萘啶酸和四环素类存在一定的耐药性以外，对其他抗生素均敏感。猪链球菌、葡萄球菌对抗生素的耐药率也存在明显差异。这可能与不同细菌的耐药机制不同有关。

2.4 不同地区分离的细菌对抗菌药物的耐药性不同 为了解不同地区动物源大肠杆菌、沙门氏菌、猪链球菌和葡萄球菌分离株对抗菌药的耐药性及地区间的差异，2002年以后，同时在多个省份同时采样，并对分离细菌进行耐药性检测，结果如下:

2002年在位于我国北方、中部和南方3个地区的广东、山东和辽宁3个省份采样，将同一时期不同地区分离的鸡大肠杆菌进行耐药性检测，结果表明:虽然三个地区分离的细菌均对四环素类、磺胺类、萘啶酸和二氟沙星呈现耐药，但不同地区分离的大肠杆菌的耐药浓度范围存在明显差异。

除此以外，江苏、辽宁省和广西分离的猪链球菌，广西、辽宁两地分离的金黄色葡萄球菌对青霉素类、四环素类、氯霉素类、磺胺类和氟喹诺酮类的耐药率也显示明显的地域差异性。

以上情况反映出的问题是，由于我国南方地区夏天潮湿炎热，冬天潮湿寒冷，鸡群容易发生细菌性疾病，用药相对来说要多一些，因而促使细菌产生的耐药性也严重一些。相反，我国北方地区由于气候干燥一些，细菌性疾病也相对少一些，用药也少一些。以上地区间细菌耐药性的差异也从另一个角度反映出细菌耐药性的产生与用药状况是一致的。

2.5 不同动物体内的细菌分离株对抗生素的耐药性不同 通过对2002-2005年我国河南、北京等地猪场分离的大肠杆菌的耐药率比较分析发现，猪大肠杆菌的耐药性在药物种类上明显少于家禽体内分离的大肠杆菌，同时对同种药物的耐药程度也均明显低于鸡体内的大肠杆菌。

2.6 多重耐药现象日趋严重 历史菌株耐药谱简单，多重耐药现象少见。目前分离的菌株耐药谱很广，多重耐药、交叉耐药现象严重。2001年以后分离的大肠杆菌对萘啶酸、氧氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氯霉素、氟苯尼考、氨苄西林、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、四环素、磺胺甲基异恶唑、复方新诺明、沙拉沙星、达氟沙星和阿莫西林等临床常用抗菌药物大多呈现出多重耐药的特性。

考虑到喹诺酮类药物在兽医上的广泛使用，本研究课题还专门对近10种喹诺酮类药物作了比较全面的耐药性检测，包括第一代到第三代喹诺酮类药物，人用、人畜共用到兽医专用，具有一定的代表性。我国从20世纪80年代后期起，氟喹诺酮类药物开始在兽医上使用，90年代以后，氟喹诺酮类药物已成为临床上最常用的抗菌药。喹诺酮类药物的抗菌机理为通过抑制DNA促旋酶，阻断DNA的复制而产生作用［9-10］。由于动物源细菌，特别是大肠杆菌易对喹诺酮类药物产生耐药，导致临床上耐喹诺酮类药物的细菌大量出现，明显降低了药物的疗效，增加了公共卫生安全的风险。

从代次来看，第一代喹诺酮类以萘啶酸为代表，于20世纪60-70年代进入临床，应用时间较长，耐药率已蓄积至很高，人医上因其不良反应严重，多已弃而不用，在兽医临床上从其高耐药率看，也不宜再使用。

第二代氟喹诺酮类药物目前仍在广泛应用。所测试的6个沙星类药品中，氧氟沙星和诺氟沙星耐药率较低，其余(包括兽医专用药恩诺沙星)耐药率均一致，从20世纪90年代开始，耐药性逐渐蓄积，耐药率快速增长。

人医上第三代氟喹诺酮类药物未用在兽医上使用。兽医临床上使用的为兽用专用氟喹诺酮药物，实验室仅测试了其中3种兽医专用第三代氟喹诺酮药物，其耐药情况和变化趋势与第二代完全一致。

从耐药性产生机理来看，出现这种情况是不可避免的，因为细菌对每代喹诺酮类的耐药机理是一致的，对一种喹诺酮耐药，就意味着对该代其他喹诺酮也同样会产生耐药，即使不使用该药物由于耐药机制相同，也同样对该药物具有耐药性。

3 存在的问题

3.1 动物饲养水平低、疾病多是造成养殖者滥用药物的主要原因 由于我国畜牧业发展迅速，特别是改革开放以来，畜牧业已成为亿万农民致富奔小康的主要产业。然而，在我国的畜牧业快速发展的初期，大多以农户散养为主，即使是规模化饲养场，也多注重饲养数量。饲养数量的迅速增加，由此导致的动物疾病明显增多了，但饲养管理水平没有及时跟上，这种粗放式饲养模式，饲养环境差，管理水平低，动物疾病多，广大养殖人员又缺乏对动物疾病的科学诊断、预防治疗，动物疫病成了危害养殖业发展一个最为主要的问题。为了控制这些动物疾病，养殖人员简单依靠使用药物来控制疾病，特别是在饲料中，添加药物成了重要部分。纵观我国动物源细菌耐药性调查数据可以看出，在20世纪80年代以前，由于我国动物饲养量少，动物疾病相对少得多，动物用药的种类和量少，特别是很少有通过饲料或饮水这种群体长期低剂量用药的现象，所以细菌的耐药性很低，耐药种类也很少。而进入90年代以后，我国畜牧业的规模显著增加和动物疾病明显增多，治疗动物疾病所用药物的种类和数量大大增加，导致动物源细菌的耐药性明显增加。由此可以看出，药物不合理使用是导致细菌迅速产生耐药的一个主要原因。

3.2 抗菌药物的滥用是造成细菌耐药的一个主要原因 我国动物源细菌耐药性产生的一个重要原因是由于缺乏对动物用药的严格管理和科学指导加之养殖场不规范用药造成的。调查表明，在我国南方地区，养一只蛋鸡一年下来药费开支达到1.5元以上。在客观讲，药物在动物疾病控制中发挥了极其重要的作用，没有兽药的发展，就没有我国畜牧业的繁荣，这一点是不可否认的。另一个问题是缺乏经常性的耐药性风险评估，一种药可以用好多年。这种盲目用药的现象一方面是加重了细菌的耐药性，另一方面是降低了药物的临床治疗效果。我国尚缺乏通过对药物敏感性测定来指导临床动物用药的习惯。

4 应对措施

细菌耐药性目前越来越引起国际社会的高度重视和广泛关注，我国是兽药生产大国和使用大国，为了减少和克服细菌产生耐药对公共卫生、动物健康和食品安全带来的严重危害，首先是加强宣传，提高认识;第二是强化监管，规范用药;第三是开展监测，及时、全面掌握我国食源动物细菌耐药状况;第四是加强国内外合作交流，提高防控水平;第五是加大投入，开展相关研究。

4.1 加强动物用药的科学管理，规范用药 WHO/OIE/FAO多年来一直强调加强动物用药的科学管理，严格处方用药，严格将人用药和动物用药分开，并逐渐减少动物用药。根据我国目前动物源细菌严重耐药的情况，作为一个负责任的兽药生产和使用大国，要减少以至消除目前我国动物源细菌严重耐药的局面，首先就是我国政府主管部门要加强动物药品在审批、生产和使用上的监督管理，把处方与非处方用药分开，把人用药和动物用药分开，严格加强饲料药物添加剂的管理;养殖人员严格科学用药，规范用药，有针对性的用药，不滥用药。这对保证食品安全、公共卫生安全和动物健康十分重要。

4.2 加强动物源细菌耐药性监测 由于动物源细菌的耐药与食品安全、公共卫生安全和动物疾病治疗效果有着非常密切的关系，加强动物源细菌耐药性检测和监测对减少细菌耐药性的产生和蔓延十分重要，我国在这方面工作起步较晚，因此，在耐药性监测队伍建设方面，除了国家兽药耐药性检测实验室的检测工作以外，兽药审批部门在审批新兽药注册和临床使用时，要按照WHO/FAO/OIE的指南，参考发达国家的做法，针对我国实际情况，对新批准使用的各种药物进行包括耐药性在内的系统安全评价，有条件的养殖企业要根据细菌耐药性检测结果决定用药种类和剂量，特别是新投放市场的药物，要作跟踪监测，及时了解细菌对药物的耐药性产生情况。对一些影响公共卫生安全的药物，更要加强监测，防止由于此类的使用导致细菌产生耐药而影响人类的公共卫生安全。

4.3 加强新兽药研究，特别是动物专用新兽药的研究 近些年来，由于耐药性细菌特别是超级细菌的出现，动物的药物治疗的有效性受到越来越大的挑战，高效安全新兽药，特别是动物专用新兽药的研制已成为越来越急迫的问题。化学合成药仍是当前的主导药物，研究出高效、低毒、不易产生耐药和交叉耐药的新兽药是当前十分迫切的任务;另外，作为植物类药物的生产和使用大国，中兽药以其残留低，不易产生耐药性，易获得等优点，在我国有着良好的开发和应用前景，应该加大力量研究和开发。

4.4 加强细菌耐药机理的研究，趋利避害 尽管导致细菌耐药性产生的原因很多，但总的来说是由细菌和抗菌药物两大因素决定的。如何减少细菌耐药，提高药物疗效是我们研究细菌耐药机理的主要目的。通过揭示细菌耐药机理，可以指导我们在新药的研究上趋利除弊，研究出对细菌性疾病更为有效的药物。

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