他汀类药物抗炎作用稳定斑块机制的研究进展

王志刚 关瑞锦,2

（1 福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350004；2 福建省立医院心内科，福建 福州 350001）

动脉粥样硬化是一个长期的慢性炎症性疾病，炎性反应始终贯穿于动脉粥样硬化斑块的发生、发展过程，各种应激致血管内皮损伤引起大量的炎症因子释放而加剧斑块的不稳定。动脉粥样硬化斑块破裂是血栓形成的最主要机制之一，在急性冠状动脉综合征发生中起到了关键作用。临床上预防急性心脏事件的发生主要是防止易损斑块的破裂，炎症过程比较复杂而且其机制尚未完全阐明。临床实验和基础研究表明，他汀类药物不但具有降低血浆胆固醇的主要作用，而且还具有不依赖于其降血脂特性的多效应作用[1]如促进斑块稳定及抑制血小板聚集、抗炎性反应、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、促进血管平滑肌细胞凋亡、改善内皮功能等，基于上述作用机制，目前他汀类药物已成为心血管病治疗的基石，下面我们就他汀类药物抗炎作用稳定斑块的机制进行综述。

1 非特异性抗炎

1.1 抑制内皮的活化

机体对组织损伤和感染的非特异性免疫应答的基础是内皮的活化，这会触发小血管的白细胞黏附、迁徙及毛细血管外的血浆蛋白的活动。大量的基础及临床研究已经证实他汀类药物能够下调内皮的促炎和促血栓的作用，最近一项研究[2]证实这种作用的机制是通过阻止Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路、活化磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）及抑制微凹蛋白-1（caveolin-1）活性，诱导内皮的一氧化氮合成酶（eNOs）表达。此外，Lin[3]等的研究表明他汀药物可通过诱导kruppel样锌指转录因子2（KLF2）及其靶基因影响内皮，其机制是他汀通过KLF2调节细胞生长因子3（CCN3）的转录，并且能够抑制人的脐血管的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）表达和单核细胞黏附。Shen[4]等报道KLF4也是维持内皮稳态的一个关键调节因子，最近Ohnesorge[5]等研究证实KLF4可以增强他汀的抗炎作用，其机制是通过MEK5/促细胞分裂剂活化蛋白激酶通路并上调细胞间信号调节激酶5（Erk5）的表达，而Erk5保护血管的作用必须依赖kruppel样锌指转录因子4（KLF4）的表达。已知转录因子Kruppel 样因子-2（KLF2）是重要的抗炎因子，研究表明他汀类药物可显著降低人脐静脉内皮细胞KLF2 mRNA 的表达，从而改善内皮功能[6]。Villarreal[7]等研究也表明他汀药物可以使培养的人的内皮细胞的KLF4的表达增加。Erk5活化表达的调节基因60%也可以被KLF4和KLF2调节，目前对于他汀如何影响MEK5通路的具体机制尚不清楚。

1.2 抗氧化作用

氧化应激可以诱导内皮细胞发生炎症及衰老，体外实验表明他汀药物能调节内皮细胞的氧化还原。Ota[8]等报道他汀可以提高eNOS、去乙酰化酶1（SIRT1）表达及经丝氨酸蛋白激酶（AKT）依赖的通路活化过氧化氢酶，阻止氧化应激诱导内皮细胞的衰老。在一项新的随机双盲研究中，Antoniades[9]等发现冠状动脉搭桥术(CABG)前，阿托伐他汀（40mg/d）短期治疗可以改善大隐静脉的氧化还原状态，该机制是通过阻止Rac-1调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活化。他汀的抗氧化作用能够被甲羟戊酸逆转，即使患者的低密度脂蛋白较低，他汀也具有对血管的抗氧化作用。

1.3 抑制细胞因子的活化

机体在非特异性免疫应答过程中释放一种关键性细胞因子白细胞介素-6（IL-6），它能在急性炎症阶段刺激肝脏合成炎性介质，包括C-反应蛋白（CRP）。IL-6受体信号通路经过蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）传导，目前他汀药物对JKT/STAT3的作用的研究比较少。最近，Jougasaki[10]等研究证实他汀能够诱导单核细胞趋化蛋白-1和单核细胞趋化来阻断IL-6对动脉内皮细胞的作用。他汀的这种作用依赖于阻断甲羟戊酸和香叶酰香叶酰焦磷酸酯合成来实现，他汀可阻断IL-6诱导的蛋白酪氨酸激酶1（JAK1）、蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）、酪氨酸激酶2、信号转导子/转录激活子1 （STAT1）和信号转导子/转录激活因子3（STAT3）磷酸化。此外，STAT3小RNA（siRNA）可减弱IL-6活性来提高单核细胞迁移，蛋白异戊二烯化与JAK/STAT3通路的关系还待于进一步研究。

1.4 抑制环氧化酶的活性

血管内皮细胞环氧化酶-2（COX-2）已被证实具有促炎及促进细胞因子基质金属蛋白酶(MMPs)释放的作用，易损斑块中的COX-2含量增加及基质金属蛋白酶可降解所有细胞外基质，参与血管再生及炎性反应等病理生理过程，促使易损斑块的破裂。Marika[11]等证实他汀类药物可以减少COX-2的表达及降低其活性，减少MMPs的释放，抗血管生成的作用而稳定易损斑块。其机制可能是他汀类药物通过阻断重要的类异戊二烯中间产物如焦磷酸法尼酯(Fpp)和香叶酰香叶酰焦磷酸酯（GGpp）的合成来抗炎及抗增生达到稳定斑块的作用[12]，他汀通过这种机制可阻断参与真核细胞信号转导关键部位的小G蛋白如Ras和Rho的活性及抑制转录后脂质的修饰，而已有研究证实Rho超家族成员(Rho A，Rho B，Rho C，Rac1，Rac2，Cdc42)参与MMP-9基因表达[13]。此外，Hagen[14]等研究表明斑块中的巨噬细胞及MMP-9的含量与易损斑块密切相关，他汀类药物通过抗炎作用起到稳定颈动脉斑块的效果。另外，Spite和Serhan[15]的研究表明他汀药物可经COX-2巯基化作用促进脂氧素（15-epi-lipoxins）的合成，而脂氧素能在急性炎症阶段降低脂质介质的促炎活性。最近，Planaguma[16]等发现洛伐他汀和辛伐他汀能促进内源性抗炎物质合成及促进人的中性粒细胞和气道上皮细胞中的脂氧素A4介质的分解。

1.5 诱导未折叠蛋白

未折叠蛋白（UPR）对内质网应激的应答与非特异性免疫的关系错综复杂，大量研究表明慢性内质网应激导致巨噬细胞及泡沫细胞发生凋亡，这会促进动脉粥样硬化患者的损伤性炎症[17]。但是，最近的研究表明URP能阻断炎症的急性期的特异性免疫，减少了机体对感染或其他应激的过度炎性反应[18]，研究证实他汀能在巨噬细胞[19]和培养的秀丽隐杆线虫[20]中诱导UPR，上述研究表明UPR的活化部分依赖于甲羟戊酸/异戊二烯的信号通路。

1.6 减少血小板活化因子（PAF）的表达

PAF不但自身具有促炎、促栓的双重特性，而且在血流状态下促进血小板与中性粒细胞黏附，在促进动脉硬化炎症进程中扮演着重要角色[21]。他汀药物可通过甲羟戊酸途径减少内皮细胞和上皮细胞中血小板活化因子受体的表达，Rosch[22]等研究证实PAF受体能够调节肺炎球菌的入侵而且在镰状细胞性贫血的炎症部位表达上调。他汀在PAF受体缺陷的老鼠中仍具有保护作用，推测其机制可能是他汀通过改变脂筏膜结构，减少依赖脂质溶解细胞的毒性活力。

2 特异性抗炎

2.1 调节T细胞的免疫应答

T细胞（Tregs）家族中的CD4+在调节T细胞对自身或外来抗原的特异性免疫应答中发挥着至关重要的作用，以前的研究发现他汀药物通过引导趋化因子到炎症部位来提高T细胞的免疫[23]，Kagami[24]等研究表明他汀能促进T细胞分化但阻断分化成Th17，后者能促进IL-6的分泌，其机制是阻断蛋白的香叶酰香叶酰化过程。Kim[25]等进一步证实辛伐他汀在体外能协同转化生长因（TGFβ)诱导Tregs细胞的分化，这种作用与阻断蛋白的香叶酰香叶酰化及转录因子（Foxp3+）的启动子脱甲基相比较显得次要，辛伐他汀及表达下调的抑制性蛋白6（Smad6）和抑制性蛋白7（Smad7）共同影响依赖抑制性蛋白3（Smad3）和抑制性蛋白4（Smad4）的TGFβ信号通路，该研究尚未阐明阻断蛋白的香叶酰香叶酰化过程与诱导抑制性蛋白之间的关系。

2.2 直接抑制T细胞活性和功能

在不依赖抗原递呈细胞或调节性T细胞（Treg）的作用下，他汀能够直接抑制T细胞的活性和功能。Bu[26]等人的实验表明他汀可能通过诱导KLF2的表达而影响T细胞功能，KLF2调节分子表达对初始T细胞的再循环和维持T细胞的沉默至关重要。他汀药物可阻断幼鼠和人的T细胞中KLF2的活性下降及提高效应T细胞的表达，而且，他汀能抑制T细胞增生和减少依赖KLF2的干扰素γ（TNFγ）的表达。在一种心肌炎的老鼠模型中，其心脏植入有特殊T细胞抗原，他汀治疗与异位KLF2表达在减轻疾病严重程度的效果相同，推测其机制之一[27]可能是他汀通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶1（MTORC1）活性，提高KLF2的表达，MTORC1则抑制效应T细胞中KLF2的表达。Ras同源物富集于脑(Rheb)，MTORC1活化必需Rheb（一种Ras相关的小GTPase）的参与。近来一项研究表明[28]，他汀能够抑制Rheb的活性和阻断血管平滑肌细胞的MTORC1活化，导致受损细胞分化。他汀诱导T细胞KLF2是否涉及抑制依赖Rheb的MTORC1的活化还是有其他GTP酶参与有待与深入研究。

2.3 直接减少T细胞的毒性

体外实验已经证实他汀类药物能够直接减少T细胞的毒性。急性冠状动脉综合征（ACS）患者，T细胞CD4+的数量和依赖肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)且针对血管内皮细胞及平滑肌细胞的毒性活力增加，这些细胞与斑块的稳定性密切相关。Sato[29]等研究报道，他汀药物治疗急性冠状动脉综合征患者一段时间后，CD4+T细胞对内皮的损害要低于对照组。体外实验表明他汀治疗能够直接阻断CD4+T细胞调节的内皮凋亡，减少T细胞表达的活化产物CD69和TRAIL。急性冠状动脉综合征患者体内CD69和TRAIL数量增加，他汀的上述作用是通过T细胞受体诱导的细胞外信号调节酶（ERK）的调节。

3 展 望

综上所述，他汀类药物通过不依赖于其降脂主导特性的抗炎作用来稳定斑块，从而减少急性心脏事件，在冠心病患者的一级和二级临床预防方面发挥着重要作用。随着对他汀类药物上述作用机制的基础和临床研究的深入，将为该药物在冠心病动脉粥样硬化领域的预防和治疗开辟更广泛的前景。

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