乳腺癌大剂量化疗研究进展

左全和

（吉林省吉林中西结合医院普外科，吉林 吉林 132012）

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在世界范围内呈明显上升趋势[1]。有关乳腺癌的治疗研究进展颇为迅速，已从单纯的外科治疗逐渐发展为以放疗、化疗及内分泌、生物、免疫治疗等为基础的综合治疗。20世纪80年代和90年代之间，随着造血干细胞移植技术的逐渐成熟，这一技术被尝试推广应用于治疗一系列实体瘤中，肿瘤学家们同样试图使用这一技术来治疗乳腺癌。

自体外周血造血干细胞（autologous peripheral blood stem cell，APBSC）支持下的大剂量化疗（highdose chemotherapy，HDC）是指是利用化疗和集落刺激因子动员后PBSC一过性增高的机会，采集、分离、冷冻并于体外保存PBSC，待患者接受大剂量化疗（HDC）后再回输入患者体内，使其重建造血和免疫功能，达到治疗目的的一种疗法。由于有有效的造血干细胞支持，使化疗药物的应用剂量可以20%至20倍的增加，而不致产生严重毒性，从而能够最大限度地杀灭体内的肿瘤细胞。根据美国骨髓移植登记处（American bone marrow transplantion registry，ABMTR）的统计，自20世纪80年代末开始，接受AHSCT支持下大剂量化疗（high dose chemotherapy，HDC）治疗乳腺癌的患者逐年递增，大多数在此期间的研究报告是有前景的，对于高危及转移性乳腺癌（metastatic breastcancer，MBC），国内外研究者进行了大量的临床实践，几项研究报道自体外周血造血干细胞支持下的大剂量化疗能够延长乳腺癌患者生存期[2]。在此期间，AHSCT联合HDC治疗也很快成为MBC或高危的术后乳腺癌患者最常用的治疗手段之一。但是在有所发现的同时也出现了一些问题和分歧，研究表明，环磷酰胺用量从600mg/m2提高到1200mg/m2，或者从1200mg/m2提高到1800mg/m2和2400mg/m2并不能改善预后[3]，阿霉素用量从60mg/m2提高到75或90mg/m2同样不能提高无病生存率和总生存率[4]。20世纪90年代末，随着移植病例数的增多和研究报道阴性结果的出现，这一治疗的作用开始受到质疑，这一领域的研究也骤然降温。此后，AHSCT联合HDC治疗乳腺癌的研究由低谷进入了一个更为理性的探索时期，其中认为移植适应证（患者的入围选择）、预处理的方案、剂量和疗程及实验设计（包括样本量的大小）等被认为可能是影响疗效评价的几个主要方面。

目前关于乳腺癌大剂量化疗疗效的小样本研究多有报道，宋国红等[5]对30例年龄≤40岁的转移性乳腺癌患者大剂量化疗疗效进行了研究，其中16例接受外周造血干细胞支持下的HPC，14例接受常规剂量化疗（standard dose chemotherapy，SDC）。HDC组：首先应用化疗多西他赛120mg/m2和G-CSF5μg/kg动员。采集外周血CD34+干细胞，然后行2个周期大剂量化疗，方案为15例接受了3药联合化疗：多西他赛120mg/m2+塞替派175mg/m2+卡铂AUC=6，1例接受两药联合化疗：多西他赛120mg/m2+塞替派175mg/m2。SDC组：多西他赛75mg/m2+塞替派50～60mg/m2，每21d为1个周期，应用4～6个周期或至疾病进展。比较两组患者的无进展生存期时间（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。结果显示：HDC组部分缓解5例，有效率为31.3%；SDC组部分缓解1例，有效率为7.1%。HDC组PFS为9个月（2.3～15.7个月）；SDC组PFS为3.8个月（2.7～4.9个月），两组间差异有统计学意义（P=0.044）；HDC组OS为11.8～21.2个月（中位生存期18个月），SDC组OS为6.8～16.0个月（中位生存期是11.4个月），差异接近有统计学意义（P=0.058）。大剂量化疗安全性良好。

但是，关于乳腺癌大剂量化疗疗效的研究在病例选择、化疗剂量等方面存在很大的主观选择性，且病例数较少，不能充分证明大剂量化疗在乳腺癌治疗中的作用。美国M.D.Anderson癌症中心Berry等人对15项关于高危乳腺癌大剂量辅助化疗的临床试验进行了荟萃分析，这15项临床试验包括MDACC、Dutch1、ECOG、CALGB、MCG、NKI、GABG、ICCG、JCOG、SBG、PEGASE01、WSG、ACCOG、IBCSG、SWOG。这些实验共包括6210名乳腺癌患者，对比了大剂量化疗联合自体造血肝细胞移植与未进行干细胞支持的对照治疗的疗效，主要研究终点是RFS和OS，进行Log-rank单变量分析和比例风险回归模型多变量分析，校正临床相关协变量。根据患者的年龄、淋巴结数量、肿瘤大小、组织学类型、激素受体状态以及Her-2状态等进行亚组分析。结果表明：大剂量化疗组3118例，对照组3092例，患者中位年龄为46岁，绝经前患者占69%，29%患者已绝经；49.5%患者激素受体阳性，33.5%患者激素受体阴性，17%患者激素受体状态未知。中位随访6年，校正相关协变量后分析发现，大剂量化疗组RFS显著延长（HR=0.87，95%CI 0.81-0.93，P=0.001），但OS未显著延长（HR=0.94，95%CI0.87-1.02，P=0.13）。各亚组分析均为显示大剂量化疗对OS有显著影响，年轻的患者接受大剂量化疗RFS获益稍优于较年老患者[6]。

同期，Berry等对6项关于转移性乳腺癌大剂量化疗的临床试验也进行了荟萃分析，这6项临床试验包括：ECOG（N=199）、PEGASE 03（N=179）、PEGASE 04（N=61）、NCIC（N=224）、IBDIS（N=110）、BBCRG（N=93）[7]。这些实验对大剂量化疗联合造血干细胞移植对晚期乳腺癌的疗效进行了评估，研究者应用Log-rank分析了大剂量化疗组及对照组的总生存差异，结果显示，大剂量化疗组与对照组中位OS无显著差异（2.16年vs 2.02年，P=0.08），虽然中位PFS延长（0.91年 vs 0.69年），但不能转化为生存获益，亚组分析显示了大剂量化疗联合造血干细胞移植并未使患者明显获益。研究表明，大剂量化疗联合造血干细胞移植治疗转移性乳腺癌，并未显著延长患者OS[8]。

该研究为临床的进一步研究提供了有价值的统计学数据，但研究也存在一定局限性：作为肿瘤治疗的一种手段，仅依靠数据统计获得符合临床意义的结论还须进一步商榷；入组人群差异较大，每项临床试验的入组标准大相径庭，对患者术后病理描述，如腋下淋巴结状态、激素受体表达等情况并没有明确统一，化疗方案也有所不同，这些情况均会造成研究结论的偏倚；所纳入的研究年度跨越较大，多数研究均始于20世纪90年代，其中选择的治疗药物已“落伍”；乳腺癌患者生存期长，影响患者OS的因素很多，将其作为主要观察终点受到部分学者的质疑。

随着医学模式由纯生物医学模式向社心理生理医学模式的转变，癌症患者生活质量评价有助于医护人员、癌症患者及家属全面系统地了解患者对生活的主观感觉及其生活质量的整体状况，可用于临床治疗方案的评价与选择，而且对疗效评价、评估预后、卫生资源成本效益分析以及指导预防、保健、健康教育、康复治疗等方面都具有重要意义，目前越来越多的研究关注大剂量化疗对患者生存质量的影响，以期制定更加合理的治疗方案。张丽等[9]分析了自体外周血造血干细胞移植（ASCT）联合大剂量化疗（HDCT）的高危乳腺癌患者在移植前后生活质量的变化情况，研究选取接受ASCT联合HDCT的61例女性高危乳腺癌患者，中位年龄46岁，采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷第三版作为问卷调查表。结果表明总体上患者在ASCT结束后3个月生活质量最差，此后逐渐恢复接近健康人水平，但很多方面仍与健康人相比存在明显差别。躯体功能在ASCT前后无显著性差别，但ASCT后5年的患者与对照组之间差异有统计学意义（P=0.000）。患者的情绪功能在ASCT后3个月时较ASCT前明显降低（P=0.000），虽然ASCT后3年较ASCT前显著升高（P=0.000），但ASCT后5年与健康对照组比较差异有统计学意义（P=0.011）。患者疲劳症状在ASCT后3个月比ASCT前显著增加（P=0.000），而随着时间推移有所缓解，ASCT后5年此症状才出现明显减轻，但较健康对照组差异有统计学意义（P=0.031）。病例组患者恶心呕吐症状在ASCT后3个月最明显，此后逐渐缓解，ASCT后3年明显改观，ASCT后5年与健康对照组相比差异无统计学意义（P=0.474）。病例组患者疼痛症状在ASCT前后一直存在，ASCT后5年与健康对照组比较差异有统计学意义（P=0.014）。病例组患者经济困难在ASCT前与ASCT后3个月间差异有显著的统计学意义（P=0.000），ASCT后5年有所缓解，但与健康对照组相比仍存在较为严重的经济问题（P=0.005）。

目前HDC作为乳腺癌的常规治疗仍缺乏循证医学证据的支持，而且HDC对患者生存质量的影响也不容忽视，但可作为个体化治疗的一种选择，须根据患者年龄、转移部位等情况进行筛选，还应探讨新的治疗模式和药物在乳腺癌中的作用，如HDC联合免疫治疗或靶向治疗等。

[1]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2]Antman K,Ayash L,Elias A,et al.A phase II study of high-dose cyclophosphamide,thiotepa,and carboplatin with autologous marrow support in women with measurable advanced breast cancer responding to standard-dose therapy[J].J Clin Oncol,1992,10(1):102-110.

[3]Antman KH.New developments in clinical oncology: The interdependence of bench and bedside[J].Cancer Res,1991,51(Suppl 18):5060s-5064s.

[4]Henderson IC,Berry DA,Demetri GD: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with nodepositive primary breast cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(6):976-983.

[5]宋国红,任军,邸立军,等.外周造血干细胞支持下大剂量化疗治疗年轻转移性乳腺癌疗效观察[J].中国癌症杂志,2011,21(1):55.

[6]Berry DA,Ueno NT,High-dose chemotherapy with autologous stem-cell support as adjuvant therapy in breast cancer: overview of 15 randomized trials[J].J Clin Oncol,2011, 29(24):3214-3223.

[7]Stadtmauer EA,O’Neill A,Goldstein LJ,et al:Conventional-dose chemotherapy compared with highdose chemotherapy (HDC)plus autologous stem-cell transplantation (SCT)for metastatic breast cancer: 5-year update of the ‘Philadelphia Trial’ (PBT-1)[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002(abstr 169).

[8]Berry DA,Ueno NT.High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell transplantation in metastatic breast cancer:overview of six randomized trials[J].J Clin Oncol,2011,29(24):3224-3231.

[9]张丽,佟仲生.自体外周血造血干细胞移植联合大剂量化疗的高危乳腺癌患者生活质量分析[J].中国乳腺病杂志(电子版),2010,4(3):32.